Il ruolo dell'orexina nel disturbo di panico umano

Orexine

Le ipocretine (orexine), una classe più recentemente identificata di neuropeptidi pro-eccitazione, sono sintetizzate dai neuroni nell'ipotalamo laterale e posteriore. Le principali orexine descritte, orexina A (ORX A) e orexina B (ORX B), sono entrambe scisse da un peptide precursore comune, prepro-orexina. Orexin A, un peptide residuo di 33 aminoacidi, sembra essere conservato in molte specie di mammiferi. Orexin B contiene 28 aminoacidi. Le orexine promuovono una varietà di comportamenti tra cui prontezza, vigilanza, locomozione, risposte di lotta-fuga e alimentazione. Gli effetti fisiologici delle orexine sono mediati da 2 recettori accoppiati a proteine ​​G, ORX1 e ORX2. L'orexina A si lega con maggiore affinità al recettore ORX1, mentre l'orexina A e B si legano con un'affinità simile al recettore ORX2.

Orexins e modelli di paura degli animali

Le orexine sono state implicate nell'ansiogenesi in alcuni modelli di paura degli animali. Ad esempio, l'iniezione centrale (icv) di orexina A nei topi ha indotto risposte simili all'ansia nel test di esplorazione chiaro-scuro e nel labirinto più elevato.

Utilizzando un modello stabilito di vulnerabilità al panico nei roditori con deficit di acido γ-aminobutirrico (GABA), i collaboratori dell'ansia preclinica dell'Università dell'Indiana dei ricercatori hanno provocato una risposta simile al panico nei roditori con un'infusione di lattato di sodio ansiogeno (NaLac), la cui risposta è stata smussato in seguito al silenziamento genico sito-specifico dell'orexina (ORX) o al pretrattamento sistemico con un antagonista ORX1.

Inoltre, è stato dimostrato che i neuroni ORX (neuroni peptidergici nell'ipotalamo laterale) stimolano a loro volta siti efferenti discreti all'interno di una rete emotiva (ad es. lattato. Presi insieme, questi risultati supportano il concetto che l'ipersecrezione di ORX o l'iperattività neuronale di ORX potrebbero essere presenti anche nel disturbo di panico umano (PD).

Ruolo emergente delle orexine nell'ansia/panicogenesi umana

Simile agli animali modello NaLac, è stato riportato che gli esseri umani con PD hanno deficit di GABA corticale e sottocorticale. Se questi deficit di GABA si estendono anche alla compromissione dell'inibizione GABAergica dei neuroni ORX dell'ipotalamo dorsomediale (DMH) nei pazienti con PD, come previsto dal modello animale NaLac, possono provocare ipersecrezione di ORX, aumento dell'attivazione simpatica e panicogenesi.

Ci sono stati pochi studi clinici sul metabolismo o sulla funzione ORX nelle popolazioni umane ansiose. Tuttavia, i dati del pilota umano generati di recente nel laboratorio del ricercatore principale (PI) studiano gli effetti di uno stimolo ansiogeno ben documentato (inalazione di CO2 al 35%) su comportamento, fisiologico e biochimico (plasma ORX A; analizzato da un test radioimmunologico standard). RIA], in 1 paziente PD e 2 volontari sani. In questo paradigma, il paziente PD ha avuto un lieve episodio di panico associato a marcati aumenti precoci dei livelli plasmatici di ORX, rispetto ai volontari che avevano un'ansia minima, coerente con un ruolo per ORX nell'inizio o nell'elaborazione della risposta di panico umana.

È stato anche dimostrato che, contrariamente ai soggetti umani senza alcun disturbo psichiatrico dell'asse I o con depressione da sola senza panico, solo i soggetti che avevano punteggi di panico elevati ma senza depressione avevano livelli di ORX significativamente elevati nel liquido cerebrospinale (CSF).

L'ipotesi dell'iperattività ORX del panico che è stata emersa da questo lavoro è altamente innovativa e promette di ampliare la comprensione della neurobiologia del disturbo di panico umano, oltre a fornire nuove indicazioni terapeutiche.

Sebbene vi siano limitazioni nell'utilizzo dell'ORX A plasmatico come misura della funzione ORX del sistema nervoso centrale (SNC), un gruppo di ricerca ha recentemente pubblicato dati sull'uomo che indicano che i livelli plasmatici di CSF e ORX A allo stato di riposo sono altamente correlati.

Di conseguenza, l'ipotesi centrale di questo progetto pilota umano traslazionale, e di un progetto più definitivo basato su di esso, è la seguente: il morbo di Parkinson è un disturbo d'ansia umano associato a specifici deficit di GABA corticale e sottocorticale che provocano l'interruzione della normale regolazione inibitoria del pro- neuroni ORX di eccitazione. Questa interruzione promuove un rilascio eccessivo di ORX, l'attivazione simpatica e la vulnerabilità al panico spontaneo o indotto chimicamente. Si prevede pertanto che il pretrattamento con un antagonista del recettore ORX1 prima della sfida chimica blocchi la risposta di panico evocata.

Razionale per l'uso dell'inalazione di CO2

La sfida del 35% di CO2 è ben documentata in letteratura come affidabile, sicura e facile da somministrare. La procedura ha un'affidabilità test-retest accettabile e può essere utilizzata per monitorare il miglioramento dello stato clinico in seguito alla somministrazione di farmaci antipanico.

Circa il 70% dei pazienti con PD avrà un attacco di panico in risposta a questa sfida, che ricorda da vicino un panico nella vita reale. Pertanto, oltre alla misurazione a riposo/basale dell'ORX A plasmatico, verranno esaminati anche i livelli evocati dalla CO2 dell'ORX A plasmatico nei pazienti PD e queste risposte saranno correlate con altri parametri comportamentali e fisiologici registrati durante il test della CO2. Il PI ha una notevole esperienza nell'uso dei paradigmi di sfida del PD in contesti di ricerca clinica, e conosce molto bene l'applicazione della sfida del 35% di CO2.

Obiettivi del progetto e risultati attesi

Il progetto è uno studio che raccoglie dati pilota relativi al ruolo dell'orexina nel disturbo di panico umano. Le dimensioni dell'effetto generate da questo lavoro pilota consentiranno la pianificazione e il potenziamento di uno studio su scala più ampia. Si prevede che lo studio sarà completato nel corso di un anno.

L'obiettivo specifico 1 sarà quello di fornire una dimostrazione preliminare che la somministrazione acuta del primo agente per l'insonnia approvato dalla FDA, suvorexant, un antagonista misto del recettore ORX1/2, bloccherà il 35% dei sintomi di panico indotti dalla CO2 nei pazienti con PD, attraverso il miglioramento dell'iperattività neuronale dell'ORX centrale (come riflesso nelle risposte smussate dell'ORX plasmatico alla sfida con CO2).

Per affrontare l'obiettivo specifico 1, verrà utilizzato un disegno prospettico, a gruppi paralleli e a misure ripetute per confrontare le risposte comportamentali, fisiologiche e biochimiche (ORX plasmatiche) in 2 gruppi indipendenti e non medicati di pazienti ambulatoriali PD (n = 6 in ciascun gruppo) al basale/stato di riposo e dopo provocazione di panico dovuta a breve (1 minuto) inalazione di una miscela di gas al 35% CO2 / 65% O2. I pazienti con PD saranno randomizzati, in doppio cieco, per ricevere una singola dose orale dell'antagonista del recettore ORX1/2 misto, suvorexant (dose da 10 mg) o placebo identico, 120 minuti prima della sfida con CO2.

Risultati attesi: si prevede che, rispetto al placebo, il pretrattamento suvorexant attenuerà le risposte comportamentali, fisiologiche e biochimiche (ORX plasmatiche) al 35% di CO2 nel PD, a causa della soppressione dell'iperattività ORX del SNC. Le dimensioni degli effetti generate dal lavoro pilota consentiranno la pianificazione e il potenziamento di uno studio su scala più ampia, per affrontare definitivamente l'obiettivo specifico 1.