Orexinin rooli ihmisen paniikkihäiriössä

Oreksiinit

Hypokretiinit (oreksiinit), äskettäin tunnistettu kiihottumista edistävien neuropeptidien luokka, syntetisoivat lateraalisen ja posteriorisen hypotalamuksen neuronit. Tärkeimmät kuvatut oreksiinit, oreksiini A (ORX A) ja oreksiini B (ORX B), kumpikin pilkkoutuvat yleinen prekursoripeptidi, prepro-oreksiini. Oreksiini A, 33 aminohappotähteen peptidi, näyttää olevan konservoitunut monissa nisäkäslajeissa. Orexin B sisältää 28 aminohappoa. Oreksiinit edistävät erilaisia ​​käyttäytymismalleja, mukaan lukien valppautta, valppautta, liikkumista, taistelu-pakoreaktiota ja ruokintaa. Oreksiinien fysiologiset vaikutukset välittyvät 2 G-proteiiniin kytkeytyneen reseptorin, ORX1 ja ORX2, kautta. Oreksiini A sitoutuu suuremmalla affiniteetilla ORX1-reseptoriin, kun taas oreksiini A ja B sitoutuvat samalla affiniteetilla ORX2-reseptoriin.

Oreksiinit ja eläinpelkomallit

Oreksiinit ovat olleet osallisena ahdistuksen synnyssä joissakin eläinpelkomalleissa. Esimerkiksi oreksiini A:n keskusinjektio (icv) hiirillä aiheutti ahdistuneisuuden kaltaisia ​​vasteita valo-pimeä tutkimustestissä ja kohonnut plus labyrintti.

Käyttämällä vakiintunutta, y-aminovoihapon (GABA) puutteesta kärsivää jyrsijämallia paniikkihaavoittuvuudesta, tutkijoiden Indianan yliopiston prekliiniset ahdistuneisuusyhteistyökumppanit aiheuttivat paniikkimaisen reaktion jyrsijöissä ahdistusta aiheuttavalla natriumlaktaatti- (NaLac) -infuusiolla, mikä vaste oli tylsistynyt joko paikkaspesifisen oreksiinigeenin (ORX) hiljentämisen tai systeemisen esikäsittelyn jälkeen ORX1-antagonistilla.

Lisäksi ORX-hermosolujen (peptidergiset neuronit lateraalisessa hypotalamuksessa) osoitettiin vuorostaan ​​stimuloivan erillisiä efferenttejä kohtia tunneverkostossa (esim. stria terminaliksen sängyn ydin) saamaan aikaan natriumin jälkeisen paniikkivasteen erityiset käyttäytymiskomponentit. laktaatti. Yhdessä nämä tulokset tukevat käsitystä, että ORX:n liikaeritystä tai ORX-hermosolujen yliaktiivisuutta voi esiintyä myös ihmisen paniikkihäiriössä (PD).

Oreksiinien nouseva rooli ihmisen anksiogeneesissä / panikogeneesissä

Kuten NaLac-mallieläimillä, ihmisillä, joilla on PD, on raportoitu olevan kortikaalinen ja subkortikaalinen GABA-vaje. Jos nämä GABA-vajeet ulottuvat myös dorsomediaalisen hypotalamuksen (DMH) ORX-hermosolujen GABAergisen eston heikkenemiseen PD-potilailla, kuten NaLac-eläinmalli ennusti, ne voivat johtaa ORX:n liikaeritykseen, lisääntyneeseen sympaattiseen aktivaatioon ja panikogeneesiin.

ORX-metaboliasta tai -toiminnasta on tehty vain vähän kliinisiä tutkimuksia ihmisten ahdistuneisuuspopulaatioissa. Kuitenkin äskettäin päätutkijan (PI:n) laboratoriossa tuotetut ihmispilottitiedot, joissa tutkitaan hyvin dokumentoidun ahdistusta aiheuttavan ärsykkeen (35 % CO2-hengitys) vaikutuksia käyttäytymiseen, fysiologisiin ja biokemiallisiin (plasma ORX A; määritetty tavanomaisilla radioimmunomäärityksillä [). RIA] kit) mittaa 1 PD-potilaalla ja 2 terveellä vapaaehtoisella. Tässä paradigmassa PD-potilaalla oli lievä paniikkikohtaus, joka liittyi huomattavaan varhaiseen plasman ORX-tasojen nousuun verrattuna vapaaehtoisiin, joilla oli minimaalista ahdistusta, mikä vastaa ORX:n roolia ihmisen paniikkivasteen alkamisessa tai kehittämisessä.

Osoitettiin myös, että toisin kuin ihmisillä, joilla ei ollut I-akselin psykiatrista häiriötä tai joilla oli pelkkä masennus ilman paniikkia, vain koehenkilöillä, joilla oli korkeat paniikkipisteet, mutta ei masennusta, oli merkitsevästi kohonneet ORX-tasot aivo-selkäydinnesteessä (CSF).

Tästä työstä ilmennyt paniikkihypoteesi ORX-hyperaktiivisuus on erittäin innovatiivinen ja lupaa laajentaa ymmärrystä ihmisen paniikkihäiriön neurobiologiasta sekä tarjota uusia hoitosuuntia.

Vaikka plasman ORX A:n käytöllä keskushermoston (CNS) ORX-toiminnan mittarina on rajoituksia, yksi tutkimusryhmä on äskettäin julkaissut ihmisiltä saatuja tietoja, jotka osoittavat, että lepotilan CSF ja plasman ORX A -tasot korreloivat voimakkaasti.

Näin ollen tämän translaation ihmispilottiprojektin ja siihen perustuvan lopullisen hankkeen keskeinen hypoteesi on seuraava: PD on ihmisen ahdistuneisuushäiriö, joka liittyy spesifisiin aivokuoren ja subkortikaalisiin GABA-vajeisiin, jotka johtavat häiriöihin normaalissa estävässä pro- ORX-hermosolut. Tämä häiriö edistää liiallista ORX:n vapautumista, sympaattista aktivaatiota ja alttiutta spontaanille tai kemiallisesti aiheutetulle paniikkille. Esikäsittelyn ORX1-reseptorin antagonistilla ennen kemiallista altistusta odotetaan siksi estävän herätetyn paniikkivasteen.

CO2:n käytön perusteet Hengitys

35 % CO2 -haaste on kirjallisuudessa hyvin dokumentoitu luotettavaksi, turvalliseksi ja helppokäyttöiseksi. Menettelyllä on hyväksyttävä testi-uudelleentestausluotettavuus, ja sitä voidaan käyttää kliinisen tilan paranemisen seuraamiseen paniikkilääkkeiden antamisen jälkeen.

Noin 70 % PD-potilaista saa paniikkikohtauksen vastauksena tähän haasteeseen, joka muistuttaa läheisesti tosielämän paniikkia. Siksi plasman ORX A:n lepo-/perusmittauksen lisäksi tutkitaan myös CO2:n aiheuttamia plasman ORX A:n tasoja PD-potilailla, ja nämä vasteet korreloidaan muiden CO2-testin aikana tallennettujen käyttäytymis- ja fysiologisten parametrien kanssa. PI:llä on runsaasti kokemusta PD-haasteparadigmien käytöstä kliinisissä tutkimuksissa, ja hän tuntee hyvin 35 % CO2 -haasteen soveltamisen.

Projektin tavoitteet ja odotetut tulokset

Hanke on tutkimus, joka kerää pilottidataa oreksiinin roolista ihmisen paniikkihäiriössä. Pilottityöstä saadut vaikutuskoot mahdollistavat laajemman tutkimuksen suunnittelun ja tehostamisen. Tutkimuksen odotetaan valmistuvan vuoden kuluessa.

Erityinen tavoite 1 on tarjota alustava osoitus siitä, että luokkansa ensimmäisen, FDA:n hyväksymän unettomuuslääkkeen, suvoreksantin, sekoitettu ORX1/2-reseptorin antagonisti, akuutti antaminen estää 35 % CO2:n aiheuttamista paniikkioireista PD-potilailla. parantamalla sentraalisen ORX-hermosolujen yliaktiivisuutta (kuten heijastuu tasoittuneisiin plasman ORX-vasteisiin CO2-altistukseen).

Erityistavoitteen 1 saavuttamiseksi käytetään tulevaa rinnakkaisten ryhmien toistuvien mittausten suunnittelua käyttäytymis-, fysiologisten ja biokemiallisten (plasma ORX) vasteiden vertaamiseen kahdessa riippumattomassa, lääkkeettömässä PD-avopotilaiden ryhmässä (n = 6 kussakin ryhmässä). lähtötilanteessa/lepotilassa ja paniikkiprovosoinnin jälkeen, joka johtuu lyhyestä (1 minuutin) 35 % CO2 / 65 % O2 kaasuseoksen hengityksestä. PD-potilaat satunnaistetaan kaksoissokkomenetelmällä saamaan joko kerta-annoksena oraalista seka-ORX1/2-reseptorin antagonistia, suvoreksanttia (10 mg:n annos) tai identtistä lumelääkettä 120 minuuttia ennen CO2-altistusta.

Odotetut tulokset: Plaseboon verrattuna suvoreksantin esikäsittelyn odotetaan heikentävän käyttäytymis-, fysiologisia ja biokemiallisia (plasman ORX) vasteita 35 %:n CO2:een PD:ssä, mikä johtuu CNS ORX -hyperaktiivisuuden tukahduttamisesta. Pilottityön tuloksena saadut vaikutuskoot mahdollistavat laajemman mittakaavan tutkimuksen suunnittelun ja tehostamisen erityistavoitteen 1 lopulliseksi saavuttamiseksi.