Rola oreksyny w ludzkim zespole lęku napadowego

oreksyny

Hipokretyny (oreksyny), niedawno zidentyfikowana klasa neuropeptydów pobudzających, są syntetyzowane przez neurony w bocznym i tylnym podwzgórzu. Główne opisane oreksyny, oreksyna A (ORX A) i oreksyna B (ORX B), są powszechny peptyd prekursorowy, prepro-oreksyna. Wydaje się, że oreksyna A, peptyd o 33 resztach aminokwasowych, jest konserwowana u wielu gatunków ssaków. Oreksyna B zawiera 28 aminokwasów. Oreksyny promują różnorodne zachowania, w tym czujność, czujność, poruszanie się, reakcje walki i karmienia. W fizjologicznym działaniu oreksyn pośredniczą 2 receptory sprzężone z białkiem G, ORX1 i ORX2. Oreksyna A wiąże się z większym powinowactwem do receptora ORX1, podczas gdy oreksyny A i B wiążą się z podobnym powinowactwem do receptora ORX2.

Oreksyny i modele strachu przed zwierzętami

Oreksyny są zaangażowane w anksjogenezę w niektórych modelach strachu zwierząt. Na przykład centralne (icv) wstrzyknięcie oreksyny A u myszy wywołało reakcje podobne do niepokoju w teście eksploracji światła i ciemności oraz labiryncie podniesionym plus.

Używając ustalonego modelu gryzoni z deficytem kwasu γ-aminomasłowego (GABA) podatności na panikę, współpracownicy badaczy z Indiana University w przedklinicznym lęku wywołali reakcję podobną do paniki u gryzoni za pomocą anksjogennego wlewu mleczanu sodu (NaLac), który odpowiedź była stępione po wyciszeniu genu oreksyny specyficznej dla miejsca (ORX) lub ogólnoustrojowym wstępnym leczeniu antagonistą ORX1.

Ponadto wykazano z kolei, że neurony ORX (neurony peptydergiczne w bocznym podwzgórzu) stymulują odrębne miejsca eferentne w obrębie sieci emocjonalnej (np. mleczan. Podsumowując, wyniki te potwierdzają koncepcję, że nadmierne wydzielanie ORX lub nadaktywność neuronów ORX może również występować w zespole lęku napadowego u ludzi (PD).

Pojawiająca się rola oreksyn w ludzkiej anksjogenezie / panikogenezie

Podobnie jak zwierzęta modelowe NaLac, zgłaszano, że ludzie z PD mają korowe i podkorowe deficyty GABA. Jeśli te deficyty GABA rozciągają się również na upośledzenie hamowania GABAergicznego neuronów ORX grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza (DMH) u pacjentów z PD, jak przewidziano w modelu zwierzęcym NaLac, mogą one skutkować nadmiernym wydzielaniem ORX, zwiększoną aktywacją układu współczulnego i paniką.

Przeprowadzono niewiele badań klinicznych dotyczących metabolizmu lub funkcji ORX w populacjach ludzi z lękiem. Jednak ostatnio wygenerowane dane pilotażowe z udziałem ludzi w laboratorium głównego badacza (PI), badające wpływ dobrze udokumentowanego bodźca anksjogennego (wdychanie 35% CO2) na behawioralne, fizjologiczne i biochemiczne (ORX A w osoczu; oceniane za pomocą standardowych testów radioimmunologicznych [ RIA]) mierzy u 1 pacjenta z PD i 2 zdrowych ochotników. W tym paradygmacie pacjent z PD miał łagodny epizod paniki związany z wyraźnym wczesnym podwyższeniem poziomów ORX w osoczu, w stosunku do ochotników, którzy mieli minimalny niepokój, co jest zgodne z rolą ORX w inicjacji lub opracowaniu ludzkiej reakcji paniki.

Wykazano również, że w przeciwieństwie do ludzi bez zaburzeń psychicznych osi I lub z samą depresją bez paniki, tylko osoby z wysokimi wynikami paniki, ale bez depresji, miały znacząco podwyższone poziomy ORX w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF).

Hipoteza paniki nadpobudliwości ORX, która została wykazana w tej pracy, jest wysoce innowacyjna i obiecuje poszerzyć zrozumienie neurobiologii ludzkiego zespołu lęku napadowego, a także zapewnić nowe kierunki leczenia.

Chociaż istnieją ograniczenia w używaniu ORX A w osoczu jako miary funkcji ORX ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jedna grupa badawcza opublikowała niedawno dane dotyczące ludzi wskazujące, że poziomy CSF w stanie spoczynku i poziomy ORX A w osoczu są silnie skorelowane.

W związku z tym główna hipoteza tego translacyjnego projektu pilotażowego na ludziach i opartego na nim bardziej ostatecznego projektu jest następująca: PD jest ludzkim zaburzeniem lękowym związanym ze specyficznymi korowymi i podkorowymi deficytami GABA, które skutkują zakłóceniem normalnej hamującej regulacji pro- pobudzenia neuronów ORX. To zakłócenie sprzyja nadmiernemu uwalnianiu ORX, aktywacji współczulnej i podatności na spontaniczną lub chemicznie wywołaną panikę. Oczekuje się zatem, że wstępne traktowanie antagonistą receptora ORX1 przed prowokacją chemiczną zablokuje wywołaną reakcję paniki.

Uzasadnienie stosowania inhalacji CO2

Prowokacja 35% CO2 jest dobrze udokumentowana w literaturze jako niezawodna, bezpieczna i łatwa w stosowaniu. Procedura charakteryzuje się akceptowalną wiarygodnością typu test-retest i może być stosowana do monitorowania poprawy stanu klinicznego po podaniu leków przeciwpanicznych.

Około 70% pacjentów z PD dozna napadu paniki w odpowiedzi na to wyzwanie, co bardzo przypomina prawdziwą panikę. Dlatego oprócz spoczynkowego/wyjściowego pomiaru ORX A w osoczu, zbadane zostaną również poziomy ORX A w osoczu wywołane przez CO2 u pacjentów z PD, a odpowiedzi te zostaną skorelowane z innymi parametrami behawioralnymi i fizjologicznymi zarejestrowanymi podczas testu CO2. PI ma znaczne doświadczenie w stosowaniu paradygmatów prowokacji PD w kontekstach badań klinicznych i jest bardzo zaznajomiony ze stosowaniem prowokacji 35% CO2.

Cele projektu i oczekiwane rezultaty

Projekt jest badaniem, które gromadzi dane pilotażowe dotyczące roli oreksyny w lęku napadowym u ludzi. Wielkości efektów wygenerowane w ramach tej pracy pilotażowej pozwolą zaplanować i zasilić badania na większą skalę. Przewiduje się, że badanie zostanie zakończone w ciągu jednego roku.

Konkretnym celem 1 będzie zapewnienie wstępnego wykazania, że ​​ostre podanie pierwszego w swojej klasie, zatwierdzonego przez FDA środka na bezsenność, suvorexantu, mieszanego antagonisty receptora ORX1/2, zablokuje 35% objawów paniki wywołanych przez CO2 u pacjentów z chorobą Parkinsona, poprzez złagodzenie centralnej nadaktywności neuronów ORX (co odzwierciedla się w stłumionych odpowiedziach ORX osocza na prowokację CO2).

Aby odnieść się do celu szczegółowego 1, zostanie wykorzystany prospektywny, równoległy projekt powtarzanych pomiarów w celu porównania odpowiedzi behawioralnych, fizjologicznych i biochemicznych (ORX w osoczu) w 2 niezależnych, nieleczonych grupach pacjentów ambulatoryjnych z PD (n=6 w każdej grupie) w stanie wyjściowym/spoczynkowym i po prowokacji paniki spowodowanej krótką (1 minutę) inhalacją mieszaniny gazowej 35% CO2 / 65% O2. Pacjenci z PD zostaną losowo przydzieleni, w sposób podwójnie ślepy, do otrzymania pojedynczej, doustnej dawki mieszanego antagonisty receptora ORX1/2, suvorexantu (dawka 10 mg) lub identycznego placebo, 120 minut przed prowokacją CO2.

Oczekiwane wyniki: Oczekuje się, że w porównaniu z placebo wstępne leczenie suvorexantem osłabi behawioralne, fizjologiczne i biochemiczne reakcje (ORX w osoczu) na 35% CO2 w PD, z powodu supresji nadaktywności ORX OUN. Rozmiary efektów wygenerowane w ramach prac pilotażowych pozwolą zaplanować i zasilić badanie na większą skalę, aby ostatecznie zająć się celem szczegółowym 1.