Die Rolle von Orexin bei der menschlichen Panikstörung

Orexine

Hypocretine (Orexine), eine kürzlich identifizierte Klasse von Neuropeptiden, die die Erregung fördern, werden von Neuronen im lateralen und posterioren Hypothalamus synthetisiert. Die hauptsächlich beschriebenen Orexine, Orexin A (ORX A) und Orexin B (ORX B), werden beide von a gemeinsames Vorläuferpeptid, Präpro-Orexin. Orexin A, ein Peptid mit 33 Aminosäureresten, scheint bei vielen Säugetierarten konserviert zu sein. Orexin B enthält 28 Aminosäuren. Orexine fördern eine Vielzahl von Verhaltensweisen, darunter Wachsamkeit, Wachsamkeit, Fortbewegung, Kampf-Flucht-Reaktionen und Nahrungsaufnahme. Die physiologischen Wirkungen der Orexine werden über 2 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ORX1 und ORX2 vermittelt. Orexin A bindet mit größerer Affinität an den ORX1-Rezeptor, während Orexin A und B mit ähnlicher Affinität an den ORX2-Rezeptor binden.

Orexine und tierische Angstmodelle

Orexine wurden in einigen Tierangstmodellen mit der Anxiogenese in Verbindung gebracht. Zum Beispiel induzierte die zentrale (icv) Injektion von Orexin A bei Mäusen angstähnliche Reaktionen im Hell-Dunkel-Explorationstest und erhöhte plus Labyrinth.

Unter Verwendung eines etablierten Nagetiermodells mit γ-Aminobuttersäure (GABA)-Defizit für Panikanfälligkeit provozierten die vorklinischen Angstmitarbeiter der Forscher der Indiana University eine panikähnliche Reaktion bei Nagetieren mit einer anxiogenen Natriumlactat (NaLac)-Infusion, die Reaktion war entweder nach ortsspezifischem Orexin (ORX)-Gen-Silencing oder nach systemischer Vorbehandlung mit einem ORX1-Antagonisten abgestumpft.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ORX-Neuronen (peptiderge Neuronen im lateralen Hypothalamus) wiederum diskrete efferente Stellen innerhalb eines emotionalen Netzwerks (z. B. Bettkern der Stria terminalis) stimulieren, um spezifische Verhaltenskomponenten der Panikreaktion nach Natrium auszulösen Laktat. Zusammengenommen stützen diese Ergebnisse das Konzept, dass ORX-Hypersekretion oder neuronale ORX-Überaktivität auch bei menschlicher Panikstörung (PD) vorhanden sein könnten.

Die neue Rolle von Orexinen in der menschlichen Anxiogenese/Panikogenese

Ähnlich wie bei den NaLac-Modelltieren wurde von Menschen mit Parkinson berichtet, dass sie kortikale und subkortikale GABA-Defizite aufweisen. Wenn sich diese GABA-Defizite auch auf eine Beeinträchtigung der GABAergen Hemmung von ORX-Neuronen des dorsomedialen Hypothalamus (DMH) bei Parkinson-Patienten erstrecken, wie vom NaLac-Tiermodell vorhergesagt, können sie zu einer ORX-Hypersekretion, einer erhöhten sympathischen Aktivierung und Panikbildung führen.

Es gibt nur wenige klinische Studien zum Metabolismus oder zur Funktion von ORX bei Menschen mit Angstzuständen. Kürzlich im Labor des Hauptprüfers (PI) generierte menschliche Pilotdaten untersuchten jedoch die Auswirkungen eines gut dokumentierten anxiogenen Stimulus (35% CO2-Inhalation) auf das Verhalten, die Physiologie und die Biochemie (Plasma ORX A; getestet durch einen Standard-Radioimmunoassay [ RIA]-Kit) misst, bei 1 PD-Patienten und 2 gesunden Freiwilligen. In diesem Paradigma hatte der PD-Patient eine leichte Panikepisode, die mit deutlichen frühen Erhöhungen der Plasma-ORX-Spiegel im Vergleich zu den Freiwilligen mit minimaler Angst verbunden war, was mit einer Rolle von ORX bei der Auslösung oder Ausarbeitung der menschlichen Panikreaktion übereinstimmt.

Es wurde auch gezeigt, dass im Gegensatz zu menschlichen Probanden ohne irgendeine psychiatrische Achse-I-Störung oder mit Depression allein ohne Panik, nur Probanden, die hohe Panikwerte, aber keine Depression hatten, signifikant erhöhte ORX-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) aufwiesen.

Die ORX-Hyperaktivitätshypothese der Panik, die aus dieser Arbeit hervorgeht, ist hochinnovativ und verspricht, das Verständnis der Neurobiologie der menschlichen Panikstörung zu erweitern und neue Behandlungsrichtungen aufzuzeigen.

Während die Verwendung von Plasma-ORX A als Maß für die ORX-Funktion des Zentralnervensystems (ZNS) Einschränkungen unterliegt, hat eine Forschungsgruppe kürzlich Humandaten veröffentlicht, die darauf hindeuten, dass die CSF- und Plasma-ORX A-Spiegel im Ruhezustand stark korrelieren.

Dementsprechend lautet die zentrale Hypothese dieses translationalen menschlichen Pilotprojekts und eines darauf basierenden definitiveren Projekts wie folgt: PD ist eine menschliche Angststörung, die mit spezifischen kortikalen und subkortikalen GABA-Defiziten verbunden ist, die zu einer Störung der normalen inhibitorischen Regulation von Pro- Erregungs-ORX-Neuronen. Diese Unterbrechung fördert eine übermäßige ORX-Freisetzung, sympathische Aktivierung und Anfälligkeit für spontane oder chemisch induzierte Panik. Es wird daher erwartet, dass eine Vorbehandlung mit einem ORX1-Rezeptorantagonisten vor einer chemischen Herausforderung die hervorgerufene Panikreaktion blockiert.

Begründung für die Verwendung von CO2-Inhalation

Die 35 % CO2-Challenge ist in der Literatur als zuverlässig, sicher und einfach zu handhaben dokumentiert. Das Verfahren hat eine akzeptable Test-Retest-Zuverlässigkeit und kann verwendet werden, um die Verbesserung des klinischen Zustands nach der Verabreichung von Antipanik-Medikamenten zu überwachen.

Ungefähr 70 % der PD-Patienten werden als Reaktion auf diese Herausforderung eine Panikattacke haben, die einer echten Panik sehr ähnlich ist. Daher werden zusätzlich zur Ruhe-/Baseline-Messung von Plasma-ORX A auch CO2-induzierte Spiegel von Plasma-ORX A bei PD-Patienten untersucht, und diese Reaktionen werden mit anderen Verhaltens- und physiologischen Parametern korreliert, die während des CO2-Tests aufgezeichnet werden. Der PI verfügt über beträchtliche Erfahrung in der Anwendung von PD-Challenge-Paradigmen in klinischen Forschungskontexten und ist mit der Anwendung der 35 % CO2-Challenge bestens vertraut.

Projektziele und erwartete Ergebnisse

Das Projekt ist eine Studie, die Pilotdaten zur Rolle von Orexin bei der menschlichen Panikstörung sammelt. Die aus dieser Pilotarbeit generierten Effektgrößen werden die Planung und Durchführung einer groß angelegten Studie ermöglichen. Es wird erwartet, dass die Studie im Laufe eines Jahres abgeschlossen wird.

Spezifisches Ziel 1 wird es sein, eine vorläufige Demonstration zu liefern, dass die akute Verabreichung des erstklassigen, von der FDA zugelassenen Schlafmittels Suvorexant, ein gemischter ORX1/2-Rezeptor-Antagonist, 35 % der CO2-induzierten Paniksymptome bei PD-Patienten blockiert, über eine Verbesserung der zentralen ORX-Neuronenhyperaktivität (was sich in abgestumpften Plasma-ORX-Antworten auf eine CO2-Provokation widerspiegelt).

Um das spezifische Ziel 1 zu erreichen, wird ein prospektives Parallelgruppen-Design mit wiederholten Messungen verwendet, um die verhaltensbezogenen, physiologischen und biochemischen (Plasma-ORX) Reaktionen in 2 unabhängigen, nicht behandelten Gruppen von ambulanten Parkinson-Patienten (n = 6 in jeder Gruppe) zu vergleichen. im Ausgangs-/Ruhezustand und nach Panikprovokation durch kurze (1 Minute) Inhalation eines Gasgemisches aus 35 % CO2 / 65 % O2. PD-Patienten werden doppelblind randomisiert und erhalten 120 Minuten vor der CO2-Provokation entweder eine orale Einzeldosis des gemischten ORX1/2-Rezeptorantagonisten, Suvorexant (10-mg-Dosis) oder ein identisches Placebo.

Erwartete Ergebnisse: Es wird erwartet, dass die Suvorexant-Vorbehandlung im Vergleich zu Placebo die verhaltensbezogenen, physiologischen und biochemischen (Plasma-ORX) Reaktionen auf 35 % CO2 bei PD aufgrund der Unterdrückung der ZNS-ORX-Hyperaktivität abschwächt. Die aus der Pilotarbeit generierten Effektgrößen werden die Planung und Durchführung einer groß angelegten Studie ermöglichen, um das spezifische Ziel 1 endgültig anzugehen.