O Papel da Orexina no Transtorno do Pânico Humano

Orexinas

As hipocretinas (orexinas), uma classe mais recentemente identificada de neuropeptídeos pró-excitação, são sintetizadas por neurônios no hipotálamo lateral e posterior. peptídeo precursor comum, prepró-orexina. A orexina A, um peptídeo de 33 resíduos de aminoácidos, parece ser conservada em muitas espécies de mamíferos. A orexina B contém 28 aminoácidos. As orexinas promovem uma variedade de comportamentos, incluindo estado de alerta, vigilância, locomoção, respostas de luta e fuga e alimentação. Os efeitos fisiológicos das orexinas são mediados por receptores acoplados à proteína 2 G, ORX1 e ORX2. A orexina A liga-se com maior afinidade ao receptor ORX1, enquanto a orexina A e B liga-se com afinidade semelhante ao receptor ORX2.

Orexinas e modelos de medo animal

As orexinas foram implicadas na ansiogênese em alguns modelos de medo animal. Por exemplo, a injeção central (icv) de orexina A em camundongos induziu respostas do tipo ansiedade no teste de exploração claro-escuro e labirinto em cruz elevado.

Usando um modelo estabelecido de deficiência de ácido γ-aminobutírico (GABA) em roedores de vulnerabilidade ao pânico, os colaboradores de ansiedade pré-clínica da Universidade de Indiana provocaram uma resposta semelhante ao pânico em roedores com uma infusão ansiogênica de lactato de sódio (NaLac), cuja resposta foi atenuado após o silenciamento do gene da orexina específica do local (ORX) ou pré-tratamento sistêmico com um antagonista de ORX1.

Além disso, os neurônios ORX (neurônios peptidérgicos no hipotálamo lateral) mostraram, por sua vez, estimular locais eferentes discretos dentro de uma rede emocional (por exemplo, núcleo leito da estria terminal) para eliciar componentes comportamentais específicos da resposta de pânico após sódio lactato. Tomados em conjunto, esses resultados apóiam o conceito de que a hipersecreção de ORX ou a hiperatividade neuronal de ORX também podem estar presentes no transtorno do pânico (DP) humano.

Papel emergente das orexinas na ansiogênese humana/panicogênese

Semelhante aos animais modelo NaLac, foi relatado que humanos com DP têm déficits de GABA corticais e subcorticais. Se esses déficits de GABA também se estenderem ao comprometimento da inibição GABAérgica dos neurônios ORX do hipotálamo dorsomedial (DMH) em pacientes com DP, conforme previsto pelo modelo animal NaLac, eles podem resultar em hipersecreção de ORX, aumento da ativação simpática e panicogênese.

Existem poucos estudos clínicos sobre o metabolismo ou função do ORX em populações humanas ansiosas. No entanto, dados de pilotos humanos gerados recentemente no laboratório do investigador principal (PI's), estudando os efeitos de um estímulo ansiogênico bem documentado (35% de inalação de CO2) sobre comportamento, fisiologia e bioquímica (plasma ORX A; analisado por um padrão de radioimunoensaios [ RIA] kit), em 1 paciente com DP e 2 voluntários saudáveis. Nesse paradigma, o paciente com TP teve um episódio de pânico leve associado a elevações precoces marcadas nos níveis plasmáticos de ORX, em relação aos voluntários que tiveram ansiedade mínima, consistente com o papel do ORX na iniciação ou elaboração da resposta de pânico humano.

Também foi demonstrado que, em contraste com sujeitos humanos sem qualquer transtorno psiquiátrico do eixo I ou com depressão isolada sem pânico, apenas os sujeitos que apresentavam altos escores de pânico, mas sem depressão, apresentavam níveis de ORX significativamente elevados no líquido cefalorraquidiano (LCR).

A hipótese de pânico de hiperatividade ORX que foi evidenciada a partir deste trabalho é altamente inovadora e promete ampliar a compreensão da neurobiologia do transtorno de pânico humano, bem como fornecer novas direções de tratamento.

Embora existam limitações com o uso de ORX A plasmático como uma medida da função ORX do sistema nervoso central (SNC), um grupo de pesquisa publicou recentemente dados humanos indicando que os níveis de ORX A plasmático e LCR em estado de repouso são altamente correlacionados.

Assim, a hipótese central deste projeto-piloto humano translacional, e de um projeto mais definitivo baseado nele, é a seguinte: a DP é um transtorno de ansiedade humano associado a déficits específicos de GABA cortical e subcortical que resultam na interrupção da regulação inibitória normal do pro- neurônios ORX de excitação. Essa interrupção promove liberação excessiva de ORX, ativação simpática e vulnerabilidade ao pânico espontâneo ou induzido quimicamente. Portanto, espera-se que o pré-tratamento com um antagonista do receptor ORX1 antes do desafio químico bloqueie a resposta de pânico evocada.

Justificativa para o uso de inalação de CO2

O desafio de 35% de CO2 está bem documentado na literatura como sendo confiável, seguro e fácil de administrar. O procedimento tem confiabilidade teste-reteste aceitável e pode ser usado para monitorar a melhora do estado clínico após a administração de medicamentos antipânico.

Aproximadamente 70% dos pacientes com DP terão um ataque de pânico em resposta a esse desafio, que se assemelha muito ao pânico da vida real. Portanto, além da medição de repouso/basal de ORX A plasmático, os níveis de ORX A plasmático evocados por CO2 em pacientes com DP também serão examinados e essas respostas serão correlacionadas com outros parâmetros comportamentais e fisiológicos registrados durante o teste de CO2. O PI tem uma experiência considerável no uso de paradigmas de desafio de DP em contextos de pesquisa clínica e está muito familiarizado com a aplicação do desafio de 35% de CO2.

Objetivos do Projeto e Resultados Esperados

O projeto é um estudo que reúne dados piloto relacionados ao papel da orexina no transtorno do pânico humano. Os tamanhos de efeito gerados a partir deste trabalho piloto permitirão o planejamento e o fortalecimento de um estudo em maior escala. A previsão é que o estudo seja concluído em um ano.

O objetivo específico 1 será fornecer uma demonstração preliminar de que a administração aguda do primeiro agente de insônia aprovado pela FDA, suvorexant, um antagonista misto do receptor ORX1/2, bloqueará 35% dos sintomas de pânico induzidos por CO2 em pacientes com DP, através da melhoria da hiperatividade neuronal central do ORX (conforme refletido nas respostas atenuadas do ORX plasmático ao desafio com CO2).

Para abordar o Objetivo Específico 1, um projeto prospectivo, de grupo paralelo e de medidas repetidas será usado para comparar as respostas comportamentais, fisiológicas e bioquímicas (ORX de plasma) em 2 grupos independentes e não medicados de pacientes ambulatoriais com DP (n = 6 em cada grupo) na linha de base/estado de repouso e após provocação de pânico devido à inalação breve (1 minuto) de uma mistura gasosa de 35% CO2 / 65% O2. Os pacientes com DP serão randomizados, de maneira duplo-cega, para receber uma dose oral única do antagonista do receptor ORX1/2 misto, suvorexant (dose de 10 mg) ou placebo idêntico, 120 minutos antes do desafio com CO2.

Resultados esperados: Espera-se que, em comparação com o placebo, o pré-tratamento com suvorexant reduza as respostas comportamentais, fisiológicas e bioquímicas (ORX no plasma) a 35% de CO2 na DP, devido à supressão da hiperatividade do SNC ORX. Os tamanhos de efeito gerados a partir do trabalho piloto permitirão o planejamento e o fortalecimento de um estudo em maior escala, para abordar definitivamente o Objetivo Específico 1.