Orexins rolle i menneskelig panikangst

Orexiner

Hypokretiner (orexiner), en mere nyligt identificeret klasse af pro-arousale neuropeptider, syntetiseres af neuroner i den laterale og posteriore hypothalamus. De vigtigste beskrevne orexiner, orexin A (ORX A) og orexin B (ORX B), spaltes begge fra en almindeligt forstadiepeptid, prepro-orexin. Orexin A, et peptid med 33 aminosyrerester, ser ud til at være konserveret på tværs af mange pattedyrarter. Orexin B indeholder 28 aminosyrer. Orexiner fremmer en række adfærdsmønstre, herunder årvågenhed, årvågenhed, bevægelse, kamp-flugt-reaktioner og fodring. De fysiologiske virkninger af orexinerne medieres via 2 G-protein koblede receptorer, ORX1 og ORX2. Orexin A binder med større affinitet til ORX1-receptoren, mens orexin A og B binder med lignende affinitet til ORX2-receptoren.

Orexiner og dyrefrygt-modeller

Orexiner er blevet impliceret i anxiogenese i nogle dyrefrygtmodeller. For eksempel inducerede central (icv) injektion af orexin A i mus angstlignende reaktioner i lys-mørke udforskningstesten og forhøjet plus labyrint.

Ved at bruge en etableret gnavermodel med underskud af γ-aminosmørsyre (GABA) for paniksårbarhed fremkaldte efterforskernes prækliniske angstsamarbejdspartnere fra Indiana University en paniklignende reaktion hos gnavere med en anxiogen natriumlactat (NaLac) infusion, hvilket respons var afstumpet efter enten stedspecifik orexin (ORX)-gendæmpning eller systemisk forbehandling med en ORX1-antagonist.

Derudover blev ORX-neuroner (peptiderge neuroner i den laterale hypothalamus) på sin side vist at stimulere diskrete efferente steder inden for et følelsesmæssigt netværk (f.eks. sengekernen i stria terminalis) for at fremkalde specifikke adfærdskomponenter af panikreaktionen efter natrium laktat. Tilsammen understøtter disse resultater konceptet om, at ORX-hypersekretion eller ORX-neuronal overaktivitet også kunne være til stede ved human panikangst (PD).

Orexins nye rolle i menneskelig anxiogenese/panikogenese

I lighed med NaLac-modeldyrene er mennesker med PD blevet rapporteret at have kortikale og subkortikale GABA-mangel. Hvis disse GABA-mangel også strækker sig til svækkelse af GABAergisk hæmning af dorsomedial hypothalamus (DMH) ORX-neuroner hos PD-patienter, som forudsagt af NaLac-dyremodellen, kan de resultere i ORX-hypersekretion, øget sympatisk aktivering og panikogenese.

Der har været få kliniske undersøgelser af ORX-metabolisme eller -funktion i humane angstpopulationer. Men for nylig genererede humane pilotdata i hovedforskerens (PI's) laboratorium, der studerer virkningerne af en veldokumenteret angstfremkaldende stimulus (35 % CO2-inhalation) på adfærdsmæssig, fysiologisk og biokemisk (plasma ORX A; analyseret ved en standard radioimmunoassays [ RIA] kit) måler, hos 1 PD-patient og 2 raske frivillige. I dette paradigme havde PD-patienten en mild panikepisode forbundet med markante tidlige stigninger i plasma-ORX-niveauer i forhold til de frivillige, som havde minimal angst, hvilket var i overensstemmelse med en rolle for ORX i initieringen eller uddybningen af ​​den menneskelige panikreaktion.

Det blev også påvist, at i modsætning til mennesker uden nogen akse I psykiatrisk lidelse eller med depression alene uden panik, var det kun forsøgspersoner, der havde høje panikscore, men ingen depression, som havde signifikant forhøjede ORX-niveauer i cerebrospinalvæsken (CSF).

ORX hyperaktivitetshypotesen om panik, der er blevet bevist fra dette arbejde, er yderst innovativ og lover at udvide forståelsen af ​​neurobiologien af ​​menneskelig panikangst, samt give nye behandlingsvejledninger.

Mens der er begrænsninger ved at bruge plasma ORX A som et mål for centralnervesystemets (CNS) ORX-funktion, har en forskergruppe for nylig offentliggjort humane data, der indikerer, at hviletilstand CSF og plasma ORX A niveauer er meget korrelerede.

I overensstemmelse hermed er den centrale hypotese for dette translationelle humane pilotprojekt, og et mere endeligt projekt baseret på det, som følger: PD er en human angstlidelse forbundet med specifikke kortikale og subkortikale GABA-mangel, der resulterer i forstyrrelse af normal hæmmende regulering af pro- ophidsende ORX neuroner. Denne forstyrrelse fremmer overdreven ORX-frigivelse, sympatisk aktivering og sårbarhed over for spontan eller kemisk induceret panik. Forbehandling med en ORX1-receptorantagonist forud for kemisk udfordring forventes derfor at blokere det fremkaldte panikrespons.

Begrundelse for brugen af ​​CO2-indånding

35 % CO2-udfordringen er veldokumenteret i litteraturen som værende pålidelig, sikker og nem at administrere. Proceduren har acceptabel test-gentest-pålidelighed og kan bruges til at overvåge forbedringer i klinisk status efter administration af antipanikmedicin.

Cirka 70 % af PD-patienter vil få et panikanfald som reaktion på denne udfordring, som meget ligner en panik i det virkelige liv. Derfor vil der udover hvile/baselinemåling af plasma ORX A også blive undersøgt CO2-fremkaldte niveauer af plasma ORX A hos PD-patienter, og disse responser vil blive korreleret med andre adfærdsmæssige og fysiologiske parametre registreret under CO2-testen. PI har haft betydelig erfaring med at bruge PD-udfordringsparadigmer i kliniske forskningssammenhænge, ​​og han er meget fortrolig med anvendelsen af ​​35% CO2-udfordringen.

Projektmål og forventede resultater

Projektet er et studie, der samler pilotdata vedrørende orexins rolle i menneskelig panikangst. De effektstørrelser, der genereres fra dette pilotarbejde, vil tillade planlægning og drift af en større undersøgelse. Det forventes, at undersøgelsen vil blive afsluttet i løbet af et år.

Specifikt mål 1 vil være at give en foreløbig demonstration af, at akut administration af det første i klassen, FDA-godkendte søvnløshedsmiddel, suvorexant, en blandet ORX1/2-receptorantagonist, vil blokere 35 % CO2-inducerede paniksymptomer hos PD-patienter, via forbedring af central ORX neuronal hyperaktivitet (som afspejlet i afstumpede plasma ORX-responser på CO2-udfordring).

For at imødekomme specifikt mål 1, vil et prospektivt, parallel-gruppe, gentagne foranstaltninger design blive brugt til at sammenligne adfærdsmæssige, fysiologiske og biokemiske (plasma ORX) responser i 2 uafhængige, ikke-medicinerede grupper af PD ambulante patienter (n=6 i hver gruppe) ved baseline/hviletilstand og efter panikprovokation på grund af kort (1 minut) inhalation af en 35 % CO2 / 65 % O2 gasblanding. PD-patienter vil blive randomiseret på en dobbeltblind måde til at modtage enten en enkelt oral dosis af den blandede ORX1/2-receptorantagonist, suvorexant (10 mg dosis) eller identisk placebo 120 minutter før CO2-udfordring.

Forventede resultater: Det forventes, at suvorexant-forbehandling sammenlignet med placebo vil sløve adfærdsmæssige, fysiologiske og biokemiske (plasma ORX) responser på 35 % CO2 i PD på grund af suppression af CNS ORX hyperaktivitet. De effektstørrelser, der genereres fra pilotarbejdet, vil tillade planlægning og drift af en større undersøgelse for endeligt at adressere specifikt mål 1.