Role Orexinu v lidské panické poruše

Orexiny

Hypokretiny (orexiny), nedávno identifikovaná třída neuropeptidů podporujících vzrušení, jsou syntetizovány neurony v laterálním a zadním hypotalamu. Hlavní popsané orexiny, orexin A (ORX A) a orexin B (ORX B), jsou oba štěpeny z a společný prekurzorový peptid, prepro-orexin. Orexin A, peptid s 33 aminokyselinovými zbytky, se zdá být konzervovaný u mnoha druhů savců. Orexin B obsahuje 28 aminokyselin. Orexiny podporují různé způsoby chování, včetně bdělosti, bdělosti, pohybu, reakce bojového letu a krmení. Fyziologické účinky orexinů jsou zprostředkovány prostřednictvím 2 receptorů spojených s G-proteinem, ORX1 a ORX2. Orexin A se váže s větší afinitou k receptoru ORX1, zatímco orexin A a B se váže s podobnou afinitou k receptoru ORX2.

Orexiny a modely strachu zvířat

Orexiny byly zapojeny do anxiogeneze u některých modelů strachu zvířat. Například centrální (icv) injekce orexinu A u myší vyvolala reakce podobné úzkosti v průzkumném testu světlo-tma a zvýšeném plus bludišti.

Použitím zavedeného modelu panické zranitelnosti hlodavců s deficitem γ-aminomáselné kyseliny (GABA) vyvolali spolupracovníci preklinické úzkosti z Indiana University u hlodavců panickou reakci pomocí anxiogenní infuze laktátu sodného (NaLac), což byla reakce otupeny buď po umlčení genu místně specifického orexinu (ORX), nebo po systémovém předběžném ošetření antagonistou ORX1.

Kromě toho se ukázalo, že neurony ORX (peptidergní neurony v laterálním hypotalamu) naopak stimulují diskrétní eferentní místa v emocionální síti (např. jádro lůžka stria terminalis), aby vyvolaly specifické behaviorální složky panické reakce po sodíku. laktát. Celkově vzato tyto výsledky podporují koncept, že hypersekrece ORX nebo hyperaktivita neuronů ORX by mohla být přítomna také u lidské panické poruchy (PD).

Objevující se role orexinů v lidské anxiogenezi/panikogenezi

Podobně jako u zvířat na modelu NaLac bylo u lidí s PD hlášeno, že mají kortikální a subkortikální deficity GABA. Pokud se tyto deficity GABA rozšíří také na poškození GABAergní inhibice ORX neuronů dorzomediálního hypotalamu (DMH) u pacientů s PD, jak předpovídá zvířecí model NaLac, mohou vést k hypersekreci ORX, zvýšené aktivaci sympatiku a panikogenezi.

Existuje jen málo klinických studií metabolismu nebo funkce ORX u lidí s úzkostí. Nedávno však vytvořená lidská pilotní data v laboratoři hlavního výzkumníka (PI) studující účinky dobře zdokumentovaného anxiogenního stimulu (inhalace 35 % CO2) na behaviorální, fyziologické a biochemické (plazma ORX A; testováno standardními radioimunotesty [ RIA]) opatření, u 1 pacienta s PD a 2 zdravých dobrovolníků. V tomto paradigmatu měl pacient s PD mírnou panickou epizodu spojenou s výrazným časným zvýšením hladin ORX v plazmě ve srovnání s dobrovolníky, kteří měli minimální úzkost, což je v souladu s úlohou ORX při iniciaci nebo rozvoji lidské panické reakce.

Bylo také prokázáno, že na rozdíl od lidských subjektů bez jakékoli psychiatrické poruchy osy I nebo se samotnou depresí bez paniky, pouze subjekty, které měly vysoké skóre paniky, ale žádnou depresi, měly významně zvýšené hladiny ORX v mozkomíšním moku (CSF).

Hypotéza panické hyperaktivity ORX, která byla prokázána z této práce, je vysoce inovativní a slibuje rozšíření porozumění neurobiologii lidské panické poruchy a také poskytnutí nových směrů léčby.

Zatímco použití plazmatického ORX A jako měřítka funkce ORX centrálního nervového systému (CNS) má svá omezení, jedna výzkumná skupina nedávno publikovala údaje o lidech, které naznačují, že hladiny CSF v klidovém stavu a hladiny ORX A v plazmě vysoce korelují.

V souladu s tím je ústřední hypotéza tohoto translačního lidského pilotního projektu a na něm založeného definitivnějšího projektu následující: PD je lidská úzkostná porucha spojená se specifickými kortikálními a subkortikálními deficity GABA, které vedou k narušení normální inhibiční regulace pro- neurony vzrušení ORX. Toto narušení podporuje nadměrné uvolňování ORX, aktivaci sympatiku a zranitelnost vůči spontánní nebo chemicky vyvolané panice. Předpokládá se proto, že předběžné ošetření antagonistou receptoru ORX1 před chemickou expozicí zablokuje vyvolanou panickou reakci.

Odůvodnění použití inhalace CO2

Výzva 35% CO2 je dobře zdokumentována v literatuře jako spolehlivá, bezpečná a snadno se podává. Postup má přijatelnou spolehlivost testu a opakovaného testu a může být použit ke sledování zlepšení klinického stavu po podání antipanických léků.

Přibližně 70 % pacientů s PD bude mít v reakci na tuto výzvu panickou ataku, která se velmi podobá skutečné panice. Kromě klidového/základního měření plazmatického ORX A budou proto u pacientů s PD také zkoumány hladiny plazmatického ORX A vyvolané CO2 a tyto odpovědi budou korelovány s dalšími behaviorálními a fyziologickými parametry zaznamenanými během testu CO2. PI má značné zkušenosti s používáním paradigmat PD provokace v kontextu klinického výzkumu a je velmi obeznámen s aplikací 35% CO2 výzvy.

Cíle projektu a očekávané výsledky

Projekt je studií, která shromažďuje pilotní data týkající se role orexinu v lidské panické poruše. Velikosti efektů generované z této pilotní práce umožní plánování a podporu rozsáhlejší studie. Předpokládá se, že studie bude dokončena v průběhu jednoho roku.

Specifickým cílem 1 bude poskytnout předběžnou ukázku toho, že akutní podání prvního ve své třídě, FDA schváleného prostředku proti nespavosti, suvorexantu, smíšeného antagonisty receptoru ORX1/2, zablokuje 35% panické symptomy vyvolané CO2 u pacientů s PD, prostřednictvím zlepšení centrální ORX neuronální hyperaktivity (jak se odráží ve ztlumených plazmatických odpovědích ORX na výzvu CO2).

Ke splnění specifického cíle 1 bude použit prospektivní návrh opakovaných měření s paralelními skupinami k porovnání behaviorálních, fyziologických a biochemických (plasma ORX) odpovědí u 2 nezávislých, neléčených skupin ambulantních pacientů s PD (n=6 v každé skupině) ve výchozím/klidovém stavu a po vyvolání paniky v důsledku krátkého (1 minuta) inhalace plynné směsi 35 % CO2 / 65 % O2. Pacienti s PD budou randomizováni, dvojitě zaslepeným způsobem, aby dostali buď jednorázovou perorální dávku smíšeného antagonisty receptoru ORX1/2, suvorexantu (dávka 10 mg), nebo identického placeba, 120 minut před expozicí CO2.

Očekávané výsledky: Očekává se, že ve srovnání s placebem předléčení suvorexantem otupí behaviorální, fyziologické a biochemické (plazmatické ORX) reakce na 35% CO2 u PD v důsledku potlačení hyperaktivity CNS ORX. Velikosti efektů generované z pilotní práce umožní plánování a podporu rozsáhlejší studie, která definitivně řeší konkrétní cíl 1.