Le rôle de l'orexine dans le trouble panique humain

Orexines

Les hypocrétines (orexines), une classe plus récemment identifiée de neuropeptides pro-éveil, sont synthétisées par les neurones de l'hypothalamus latéral et postérieur. Les principales orexines décrites, l'orexine A (ORX A) et l'orexine B (ORX B), sont toutes deux clivées d'un peptide précurseur commun, la prépro-orexine. L'orexine A, un peptide de 33 résidus d'acides aminés, semble être conservée chez de nombreuses espèces de mammifères. L'orexine B contient 28 acides aminés. Les orexines favorisent une variété de comportements, notamment la vigilance, la vigilance, la locomotion, les réponses combat-fuite et l'alimentation. Les effets physiologiques des orexines sont médiés par 2 récepteurs couplés aux protéines G, ORX1 et ORX2. L'orexine A se lie avec une plus grande affinité au récepteur ORX1, tandis que l'orexine A et B se lient avec une affinité similaire au récepteur ORX2.

Orexines et modèles de peur animale

Les orexines ont été impliquées dans l'anxiogenèse dans certains modèles de peur animale. Par exemple, l'injection centrale (icv) d'orexine A chez la souris a induit des réponses de type anxiété dans le test d'exploration clair-foncé et le labyrinthe surélevé plus.

En utilisant un modèle établi de vulnérabilité à la panique chez les rongeurs, avec un déficit en acide γ-aminobutyrique (GABA), les collaborateurs précliniques de l'Université de l'Indiana ont provoqué une réponse de type panique chez les rongeurs avec une perfusion de lactate de sodium anxiogène (NaLac), laquelle réponse a été émoussé suite à l'inactivation du gène de l'orexine spécifique au site (ORX) ou à un prétraitement systémique avec un antagoniste ORX1.

De plus, il a été démontré que les neurones ORX (neurones peptidergiques de l'hypothalamus latéral) stimulaient des sites efférents discrets au sein d'un réseau émotionnel (par exemple, le noyau du lit de la strie terminale) pour susciter des composants comportementaux spécifiques de la réponse de panique suite au sodium lactate. Pris ensemble, ces résultats soutiennent le concept selon lequel l'hypersécrétion ORX ou l'hyperactivité neuronale ORX pourrait également être présente dans le trouble panique humain (PD).

Rôle émergent des orexines dans l'anxiogenèse humaine/panicogenèse

Semblable aux animaux modèles NaLac, il a été rapporté que les humains atteints de MP présentaient des déficits corticaux et sous-corticaux en GABA. Si ces déficits en GABA s'étendent également à une altération de l'inhibition GABAergique des neurones ORX de l'hypothalamus dorsomédian (DMH) chez les patients atteints de MP, comme le prédit le modèle animal NaLac, ils peuvent entraîner une hypersécrétion d'ORX, une activation sympathique accrue et une panicogenèse.

Il y a eu peu d'études cliniques sur le métabolisme ou la fonction ORX dans les populations anxieuses humaines. Cependant, des données pilotes humaines ont récemment été générées dans le laboratoire du chercheur principal (PI), étudiant les effets d'un stimulus anxiogène bien documenté (35 % d'inhalation de CO2) sur le comportement, la physiologie et la biochimie (plasma ORX A ; dosé par un radioimmunodosage standard [ RIA] kit) mesures, chez 1 patient parkinsonien et 2 volontaires sains. Dans ce paradigme, le patient parkinsonien a eu un épisode de panique léger associé à des élévations précoces marquées des taux plasmatiques d'ORX, par rapport aux volontaires qui avaient une anxiété minimale, ce qui correspond à un rôle de l'ORX dans l'initiation ou l'élaboration de la réponse de panique humaine.

Il a également été démontré que, contrairement aux sujets humains sans aucun trouble psychiatrique de l'axe I ou avec une dépression seule sans panique, seuls les sujets qui avaient des scores de panique élevés mais pas de dépression avaient des niveaux d'ORX significativement élevés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).

L'hypothèse d'hyperactivité ORX de la panique qui a été mise en évidence à partir de ces travaux est très innovante et promet d'élargir la compréhension de la neurobiologie du trouble panique humain, ainsi que de fournir de nouvelles orientations thérapeutiques.

Bien qu'il existe des limites à l'utilisation de l'ORX A plasmatique comme mesure de la fonction ORX du système nerveux central (SNC), un groupe de recherche a récemment publié des données humaines indiquant que l'état de repos CSF et les niveaux plasmatiques d'ORX A sont fortement corrélés.

En conséquence, l'hypothèse centrale de ce projet pilote humain translationnel, et d'un projet plus définitif basé sur celui-ci, est la suivante : la MP est un trouble anxieux humain associé à des déficits spécifiques en GABA corticaux et sous-corticaux qui entraînent une perturbation de la régulation inhibitrice normale de la pro- neurones ORX d'éveil. Cette perturbation favorise la libération excessive d'ORX, l'activation sympathique et la vulnérabilité à la panique spontanée ou induite chimiquement. Un prétraitement avec un antagoniste du récepteur ORX1 avant la provocation chimique devrait donc bloquer la réponse de panique évoquée.

Justification de l'utilisation de l'inhalation de CO2

Le défi 35 % de CO2 est bien documenté dans la littérature comme étant fiable, sûr et facile à administrer. La procédure a une fiabilité test-retest acceptable et peut être utilisée pour surveiller l'amélioration de l'état clinique suite à l'administration de médicaments antipaniques.

Environ 70 % des patients parkinsoniens auront une attaque de panique en réponse à ce défi, qui ressemble étroitement à une panique réelle. Par conséquent, en plus de la mesure au repos/de base de l'ORX A plasmatique, les niveaux d'ORX A plasmatique évoqués par le CO2 chez les patients atteints de MP seront également examinés, et ces réponses seront corrélées avec d'autres paramètres comportementaux et physiologiques enregistrés au cours du test CO2. Le PI a une expérience considérable de l'utilisation des paradigmes de provocation PD dans des contextes de recherche clinique, et il est très familier avec l'application de la provocation à 35 % de CO2.

Objectifs du projet et résultats attendus

Le projet est une étude qui rassemble des données pilotes relatives au rôle de l'orexine dans le trouble panique humain. Les tailles d'effet générées par ce travail pilote permettront de planifier et d'alimenter une étude à plus grande échelle. Il est prévu que l'étude sera achevée sur une période d'un an.

L'objectif spécifique 1 sera de fournir une démonstration préliminaire que l'administration aiguë du premier agent de classe approuvé par la FDA pour l'insomnie, le suvorexant, un antagoniste mixte des récepteurs ORX1/2, bloquera 35 % des symptômes de panique induits par le CO2 chez les patients atteints de MP, via l'amélioration de l'hyperactivité neuronale ORX centrale (comme en témoignent les réponses ORX plasmatiques émoussées à la provocation au CO2).

Pour répondre à l'objectif spécifique 1, une conception prospective, à groupes parallèles et à mesures répétées sera utilisée pour comparer les réponses comportementales, physiologiques et biochimiques (ORX plasmatique) dans 2 groupes indépendants et non médicamenteux de patients ambulatoires parkinsoniens (n ​​= 6 dans chaque groupe) à l'état initial/au repos et après une provocation panique due à une brève inhalation (1 minute) d'un mélange gazeux 35 % CO2 / 65 % O2. Les patients atteints de MP seront randomisés, en double aveugle, pour recevoir soit une dose orale unique de l'antagoniste mixte des récepteurs ORX1/2, le suvorexant (dose de 10 mg), soit un placebo identique, 120 minutes avant la provocation au CO2.

Résultats attendus : On s'attend à ce que, par rapport au placebo, le prétraitement au suvorexant atténue les réponses comportementales, physiologiques et biochimiques (ORX plasmatiques) à 35 % de CO2 dans la MP, en raison de la suppression de l'hyperactivité ORX du SNC. Les tailles d'effet générées par le travail pilote permettront de planifier et d'alimenter une étude à plus grande échelle, pour répondre définitivement à l'objectif spécifique 1.