인간 공황 장애에서 오렉신의 역할
2021년 6월 4일 업데이트: University of California, San Francisco
이 연구의 목적은 연구 약물인 수보렉산트가 (1) 공황 장애가 있는 사람의 오렉신 수치에 영향을 미치고 (2) 탄소에 반응하여 감소된 공황 증상과 관련이 있는지에 대한 일부 정보(파일럿 데이터)를 제공하는 것입니다. 이산화물(CO2) 도전.
연구 개요
상세 설명
오렉신
하이포크레틴(오렉신)은 보다 최근에 확인된 친각성 신경펩티드 부류로 측면 및 후면 시상하부에서 뉴런에 의해 합성됩니다. 설명된 주요 오렉신인 오렉신 A(ORX A) 및 오렉신 B(ORX B)는 둘 다 일반적인 전구체 펩타이드, 프리프로-오렉신. 33개의 아미노산 잔기 펩티드인 오렉신 A는 많은 포유류 종에서 보존되는 것으로 보입니다. 오렉신 B는 28개의 아미노산을 함유하고 있습니다. 오렉신은 각성, 경계, 이동, 투쟁-도주 반응 및 먹이를 포함한 다양한 행동을 촉진합니다. 오렉신의 생리학적 효과는 2개의 G-단백질 결합 수용체인 ORX1 및 ORX2를 통해 매개됩니다. 오렉신 A는 ORX1 수용체에 더 큰 친화력으로 결합하는 반면, 오렉신 A 및 B는 ORX2 수용체에 유사한 친화력으로 결합합니다.
오렉신과 동물 공포 모델
오렉신은 일부 동물 공포 모델에서 불안형성에 연루되어 있습니다. 예를 들어, 생쥐에 오렉신 A를 중앙(icv) 주입하면 명암 탐색 테스트와 높은 플러스 미로에서 불안과 유사한 반응이 유도되었습니다.
확립된 GABA(γ-aminobutyric acid) 결핍 설치류 공황 취약성 모델을 사용하여 조사관의 인디애나 대학 전임상 불안 공동 작업자는 불안 유발성 젖산나트륨(NaLac) 주입으로 설치류에서 공황과 유사한 반응을 일으켰습니다. 부위 특이적 오렉신(ORX) 유전자 침묵화 또는 ORX1 길항제로 전신 전처리 후 둔화됨.
또한, ORX 뉴런(측면 시상하부에 있는 펩티드성 뉴런)은 차례로 감정 네트워크(예: 말단 선조체의 침대 핵) 내의 분리된 원심성 부위를 자극하여 나트륨 섭취 후 공황 반응의 특정 행동 요소를 이끌어내는 것으로 나타났습니다. 젖산염. 종합하면, 이러한 결과는 ORX 과다분비 또는 ORX 신경 과잉활동이 인간 공황 장애(PD)에도 나타날 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.
인간 불안생성/공황발생에서 오렉신의 새로운 역할
NaLac 모델 동물과 유사하게, PD를 가진 인간은 피질 및 피질하 GABA 결손이 있는 것으로 보고되었습니다. 이러한 GABA 결핍이 PD 환자의 DMH(dorsomedial hypothalamus) ORX 뉴런의 GABAergic 억제 장애까지 확장되면 NaLac 동물 모델에서 예측한 바와 같이 ORX 과분비, 교감 신경 활성화 증가 및 공포증 발생을 초래할 수 있습니다.
인간의 불안 인구에서 ORX 대사 또는 기능에 대한 임상 연구는 거의 없었습니다. 그러나 최근 PI(주임 연구원) 실험실에서 생성된 인간 파일럿 데이터는 잘 문서화된 불안 유발 자극(35% CO2 흡입)이 행동, 생리 및 생화학적(혈장 ORX A; 표준 방사성 면역 측정법으로 분석됨)에 미치는 영향을 연구했습니다. RIA] 키트) 측정, PD 환자 1명과 건강한 지원자 2명. 이 패러다임에서, PD 환자는 인간 공황 반응의 시작 또는 정교화에서 ORX의 역할과 일치하는 최소한의 불안을 가진 지원자에 비해 혈장 ORX 수준의 현저한 초기 상승과 관련된 경미한 공황 에피소드를 가졌습니다.
또한 축 I 정신 장애가 없거나 공황 없이 우울증만 있는 인간 피험자와 달리 공황 점수가 높지만 우울증이 없는 피험자만 뇌척수액(CSF)의 ORX 수치가 유의하게 상승한 것으로 나타났습니다.
이 연구에서 입증된 공황에 대한 ORX 과잉 행동 가설은 매우 혁신적이며 인간 공황 장애의 신경생물학에 대한 이해를 넓힐 뿐만 아니라 새로운 치료 방향을 제시할 것을 약속합니다.
혈장 ORX A를 중추신경계(CNS) ORX 기능의 척도로 사용하는 데는 한계가 있지만 한 연구 그룹은 최근 휴식 상태의 CSF와 혈장 ORX A 수준이 높은 상관관계가 있음을 나타내는 인간 데이터를 발표했습니다.
따라서, 이 중개 인간 파일럿 프로젝트의 중심 가설 및 이를 기반으로 하는 보다 결정적인 프로젝트는 다음과 같습니다. ORX 뉴런을 자극합니다. 이러한 중단은 과도한 ORX 방출, 교감 신경 활성화 및 자발적 또는 화학적으로 유발된 공황에 대한 취약성을 촉진합니다. 따라서 화학적 공격 전에 ORX1 수용체 길항제를 사용한 전처리는 유발된 공황 반응을 차단할 것으로 예상됩니다.
CO2 흡입 사용의 근거
35% CO2 챌린지는 신뢰할 수 있고 안전하며 관리하기 쉬운 것으로 문헌에 잘 기록되어 있습니다. 이 절차는 허용 가능한 검사-재검사 신뢰도를 가지며 항공황 약물 투여 후 임상 상태의 개선을 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다.
PD 환자의 약 70%는 이 도전에 대한 반응으로 공황 발작을 일으키며, 이는 실제 공황과 매우 유사합니다. 따라서 혈장 ORX A의 휴지기/기준선 측정에 추가하여 PD 환자의 혈장 ORX A의 CO2 유발 수준도 검사할 것이며 이러한 반응은 CO2 테스트 중에 기록된 다른 행동 및 생리학적 매개변수와 상관관계가 있을 것입니다. PI는 임상 연구 맥락에서 PD 챌린지 패러다임을 사용한 상당한 경험이 있으며 35% CO2 챌린지 적용에 매우 익숙합니다.
사업목적 및 기대효과
이 프로젝트는 인간 공황 장애에서 오렉신의 역할과 관련된 파일럿 데이터를 수집하는 연구입니다. 이 파일럿 작업에서 생성된 효과 크기는 더 큰 규모의 연구를 계획하고 강화할 수 있게 합니다. 연구는 1년에 걸쳐 완료될 것으로 예상됩니다.
구체적인 목표 1은 동급 최초의 FDA 승인 불면증 치료제인 수보렉산트(suvorexant), 혼합 ORX1/2 수용체 길항제의 급성 투여가 PD 환자에서 35% CO2 유발 공황 증상을 차단한다는 예비 입증을 제공하는 것입니다. 중심 ORX 신경세포 과잉행동의 개선을 통해(CO2 도전에 대한 무딘 혈장 ORX 반응에 반영됨).
특정 목표 1을 다루기 위해 PD 외래 환자의 2개의 독립적인 비약물 그룹(각 그룹에서 n=6)의 행동, 생리학적 및 생화학적(혈장 ORX) 반응을 비교하기 위해 예상되는 병렬 그룹 반복 측정 설계가 사용됩니다. 기준선/휴식 상태 및 35% CO2 / 65% O2 가스 혼합물의 짧은(1분) 흡입으로 인한 공황 유발 후. PD 환자는 CO2 챌린지 120분 전에 혼합 ORX1/2 수용체 길항제인 수보렉산트(10mg 용량) 또는 동일한 위약을 단일 경구 투여하도록 이중 맹검 방식으로 무작위 배정됩니다.
예상 결과: 위약과 비교하여 수보렉산트 전처리는 CNS ORX 과잉행동의 억제로 인해 PD에서 35% CO2에 대한 행동적, 생리학적 및 생화학적(혈장 ORX) 반응을 무디게 할 것으로 예상됩니다. 파일럿 작업에서 생성된 효과 크기는 특정 목표 1을 확실히 해결하기 위해 대규모 연구의 계획 및 강화를 허용할 것입니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
3
단계
- 4단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
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California
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Fresno, California, 미국, 93701
- UCSF Fresno Medical Education Program
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 신체 검사, 심전도, 실험실 소견(종합 대사 패널, 전체 혈구 검사[CBC], 무료 T4, 소변 임신 검사, 요검사), 소변 독성 검사 및 가임 여성의 음성 소변 임신 검사.
- 이들은 반구조화된 진단 인터뷰인 Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI)로 확인된 현재 PD의 주요 진단에 대한 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 5판(DSM-5)의 새로운 임상 기준을 충족해야 합니다. , PI가 관리합니다.
- 임상적 우울증(MDD)은 CSF ORX 이상과 연관되기 때문에 MDD가 없는 현재 PD가 있는 환자만 등록됩니다. 또한 현재 MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) 총점을 보유해야 합니다.
- 그들은 모든 일반 정신과 약물을 중단하고 35% CO2 테스트 전 최소 2주 동안 자몽 주스를 마시지 않습니다.
- 그들은 임신 중이거나 아기에게 모유 수유를 해서는 안 됩니다. 가임 여성은 이 연구를 진행하는 동안 피임법을 사용해야 합니다.
제외 기준:
- 정신병적 장애, 양극성 장애, MDD, 달리 명시되지 않은 우울증(NOS), 강박 장애, 섭식 장애, 외상 후 스트레스 장애 또는 범불안 장애의 병력
- 기면증과 같이 수보렉산트가 금기일 수 있는 의학적 상태
- 다른 수면 장애
- 스크리닝 방문 후 6개월 이내에 DSM-5에 정의된 물질 사용 장애
- 35% CO2 검사 전 2주 동안 정신과 약물의 지속적인 사용
다음을 포함한 특정 약물의 현재 사용
- 강력한 시토크롬 P450 3A(CYP3A) 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 클라리트로마이신, 네파조돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르, 텔리트로마이신 및 코니밥탄);
- 중등도 CYP3A 억제제(예: 암프레나비르, 아프레피탄트, 아타자나비르, 시프로플록사신, 딜티아젬, 에리스로마이신, 플루코나졸, 포삼프레나비르, 이마티닙, 베라파밀);
- 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 카르바마제핀 및 페니토인);
- 디곡신
- CNS에 영향을 미치는 신경 장애의 병력
- 통제되지 않거나 심각한 의학적 질병의 병력
- 수보렉산트에 대한 과민증 또는 알레르기 병력
- 가임 여성의 경우, 임신 또는 수유 상태, 또는 본 연구 동안 피임 사용을 꺼리는 경우
- 손상된 폐 기능(예: 만성 폐쇄성 폐질환[COPD], 폐기종, 특발성 폐 섬유증, 폐암)
- 연구 방문 2 이전에 필요한 양의 시간을 단식할 수 없음
- 칸나비노이드, 아편류, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인 및 대사산물에 대한 양성 검사
- 범위를 벗어난 실험실 값
- 비정상적인 심전도
- Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS) 점수 > 12
- 35% CO2 챌린지 테스트 전 2주 동안 자몽 주스를 마시는 것을 피할 수 없거나 꺼림
- 근력 약화(탈력 발작)의 갑작스러운 발병 병력
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 수보렉산트 그룹
이 팔에서 피험자는 1분 35% CO2 도전 2시간 전에 10mg 수보렉산트를 투여받습니다.
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위약 비교기: 플라시보 그룹
이 부문에서 피험자는 1분 35% CO2 챌린지 2시간 전에 연구 약물과 동일하게 보이도록 혼합된 위약을 받게 됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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오렉신 수치 변화(혈액) +1분
기간: 기준선 및 +1분 후 CO2 챌린지
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기준선에서 CO2 챌린지 후 +1분까지 오렉신 수준의 변화
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기준선 및 +1분 후 CO2 챌린지
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오렉신 수치 변화(혈액) +5분
기간: 기준선 및 CO2 챌린지 후 +5분
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기준선에서 CO2 챌린지 후 +5분까지의 오렉신 수치 변화
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기준선 및 CO2 챌린지 후 +5분
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오렉신 수치 변화(혈액) +15분
기간: 기준선 및 CO2 챌린지 후 +15분
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기준선에서 CO2 챌린지 후 +15분까지의 오렉신 수치 변화
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기준선 및 CO2 챌린지 후 +15분
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오렉신 수치 변화(혈액) +60분
기간: 기준선 및 CO2 챌린지 후 +60분
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CO2 챌린지 후 기준선에서 +60분까지 오렉신 수준의 변화
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기준선 및 CO2 챌린지 후 +60분
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Andrew Goddard, MD, University of California, San Francisco
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
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연구 기록 날짜
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연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2016년 5월 1일
기본 완료 (실제)
2020년 3월 13일
연구 완료 (실제)
2020년 3월 13일
연구 등록 날짜
최초 제출
2015년 10월 29일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2015년 10월 30일
처음 게시됨 (추정)
2015년 11월 1일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 7월 2일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 6월 4일
마지막으로 확인됨
2021년 6월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2015078
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