El papel de la orexina en el trastorno de pánico humano

orexinas

Las hipocretinas (orexinas), una clase más recientemente identificada de neuropéptidos pro-excitación, son sintetizadas por neuronas en el hipotálamo lateral y posterior. Las principales orexinas descritas, orexina A (ORX A) y orexina B (ORX B), se escinden ambas de un péptido precursor común, prepro-orexina. La orexina A, un péptido de 33 residuos de aminoácidos, parece estar conservada en muchas especies de mamíferos. La orexina B contiene 28 aminoácidos. Las orexinas promueven una variedad de comportamientos que incluyen el estado de alerta, la vigilancia, la locomoción, las respuestas de lucha y huida y la alimentación. Los efectos fisiológicos de las orexinas están mediados por 2 receptores acoplados a proteínas G, ORX1 y ORX2. La orexina A se une con mayor afinidad al receptor ORX1, mientras que la orexina A y B se unen con afinidad similar al receptor ORX2.

Modelos de orexinas y miedo animal

Las orexinas se han implicado en la ansiogénesis en algunos modelos animales de miedo. Por ejemplo, la inyección central (icv) de orexina A en ratones indujo respuestas similares a la ansiedad en la prueba de exploración de luz-oscuridad y en el laberinto en cruz elevado.

Usando un modelo establecido de roedor con déficit de ácido γ-aminobutírico (GABA) de vulnerabilidad al pánico, los colaboradores de ansiedad preclínica de la Universidad de Indiana de los investigadores provocaron una respuesta similar al pánico en roedores con una infusión ansiogénica de lactato de sodio (NaLac), cuya respuesta fue atenuado después del silenciamiento del gen de la orexina específica del sitio (ORX) o del pretratamiento sistémico con un antagonista de ORX1.

Además, se demostró que las neuronas ORX (neuronas peptidérgicas en el hipotálamo lateral), a su vez, estimulan sitios eferentes discretos dentro de una red emocional (p. lactato En conjunto, estos resultados respaldan el concepto de que la hipersecreción de ORX o la hiperactividad neuronal de ORX también podrían estar presentes en el trastorno de pánico (TP) humano.

Papel emergente de las orexinas en la ansiogénesis/panicogénesis humana

De manera similar a los animales modelo de NaLac, se ha informado que los humanos con EP tienen déficits de GABA corticales y subcorticales. Si estos déficits de GABA también se extienden al deterioro de la inhibición GABAérgica de las neuronas ORX del hipotálamo dorsomedial (DMH) en pacientes con EP, como predice el modelo animal NaLac, pueden resultar en hipersecreción de ORX, aumento de la activación simpática y pánicogénesis.

Se han realizado pocos estudios clínicos sobre el metabolismo o la función de ORX en poblaciones humanas con ansiedad. Sin embargo, datos piloto humanos generados recientemente en el laboratorio del investigador principal (PI), estudiando los efectos de un estímulo ansiogénico bien documentado (35% de inhalación de CO2) en el comportamiento, fisiológico y bioquímico (plasma ORX A; analizado por un radioinmunoensayo estándar [ kit RIA]), en 1 paciente con DP y 2 voluntarios sanos. En este paradigma, el paciente con EP tenía un episodio de pánico leve asociado con elevaciones tempranas marcadas en los niveles plasmáticos de ORX, en relación con los voluntarios que tenían una ansiedad mínima, lo que concuerda con el papel de ORX en el inicio o la elaboración de la respuesta de pánico humana.

También se demostró que, en contraste con los sujetos humanos sin ningún trastorno psiquiátrico del eje I o con depresión sola sin pánico, solo los sujetos que tenían puntajes altos de pánico pero sin depresión tenían niveles de ORX significativamente elevados en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

La hipótesis del pánico por hiperactividad de ORX que se ha evidenciado a partir de este trabajo es muy innovadora y promete ampliar la comprensión de la neurobiología del trastorno de pánico humano, así como proporcionar nuevas direcciones de tratamiento.

Si bien existen limitaciones con el uso de ORX A en plasma como una medida de la función ORX del sistema nervioso central (SNC), un grupo de investigación ha publicado recientemente datos en humanos que indican que los niveles de ORX A en plasma y LCR en estado de reposo están altamente correlacionados.

En consecuencia, la hipótesis central de este proyecto piloto traslacional en humanos, y un proyecto más definitivo basado en él, es la siguiente: la EP es un trastorno de ansiedad humano asociado con déficits específicos de GABA corticales y subcorticales que resultan en la interrupción de la regulación inhibitoria normal de pro- excitación de las neuronas ORX. Esta interrupción promueve la liberación excesiva de ORX, la activación simpática y la vulnerabilidad al pánico espontáneo o inducido químicamente. Por lo tanto, se espera que el pretratamiento con un antagonista del receptor ORX1 antes del desafío químico bloquee la respuesta de pánico provocada.

Justificación para el uso de la inhalación de CO2

El desafío del 35% de CO2 está bien documentado en la literatura como confiable, seguro y fácil de administrar. El procedimiento tiene una confiabilidad test-retest aceptable y puede usarse para monitorear la mejoría en el estado clínico luego de la administración de medicamentos antipánico.

Aproximadamente el 70 % de los pacientes con EP tendrán un ataque de pánico en respuesta a este desafío, que se parece mucho a un pánico de la vida real. Por lo tanto, además de la medición basal/en reposo de ORX A en plasma, también se examinarán los niveles de ORX A en plasma evocados por CO2 en pacientes con EP, y estas respuestas se correlacionarán con otros parámetros fisiológicos y de comportamiento registrados durante la prueba de CO2. El IP ha tenido una experiencia considerable en el uso de paradigmas de desafío de DP en contextos de investigación clínica y está muy familiarizado con la aplicación del desafío de CO2 al 35 %.

Objetivos del proyecto y resultados esperados

El proyecto es un estudio que recopila datos piloto relacionados con el papel de la orexina en el trastorno de pánico humano. Los tamaños del efecto generados a partir de este trabajo piloto permitirán la planificación y potenciación de un estudio a mayor escala. Se prevé que el estudio se completará en el transcurso de un año.

El objetivo específico 1 será proporcionar una demostración preliminar de que la administración aguda del primer agente para el insomnio aprobado por la FDA, suvorexant, un antagonista mixto del receptor ORX1/2, bloqueará el 35 % de los síntomas de pánico inducidos por CO2 en pacientes con EP. a través de la mejora de la hiperactividad neuronal de ORX central (como se refleja en las respuestas de ORX de plasma embotado al desafío con CO2).

Para abordar el objetivo específico 1, se utilizará un diseño prospectivo de medidas repetidas de grupos paralelos para comparar las respuestas conductuales, fisiológicas y bioquímicas (ORX plasmáticas) en 2 grupos independientes de pacientes ambulatorios con EP sin medicación (n=6 en cada grupo) al inicio/estado de reposo y después de la provocación de pánico debido a la inhalación breve (1 minuto) de una mezcla de gas 35% CO2 / 65% O2. Los pacientes con EP serán aleatorizados, de forma doble ciego, para recibir una dosis oral única del antagonista mixto del receptor ORX1/2, suvorexant (dosis de 10 mg), o un placebo idéntico, 120 minutos antes de la provocación con CO2.

Resultados esperados: se espera que, en comparación con el placebo, el pretratamiento con suvorexant disminuya las respuestas conductuales, fisiológicas y bioquímicas (ORX plasmáticas) al 35 % de CO2 en la EP, debido a la supresión de la hiperactividad de ORX del SNC. Los tamaños del efecto generados a partir del trabajo piloto permitirán planificar y potenciar un estudio a mayor escala para abordar definitivamente el Objetivo Específico 1.