心房細動を伴う80歳代の患者における直接経口抗凝固薬の薬力学

AFのDOACで治療されている入院患者および外来患者の横断的前向き研究。

患者集団 研究の候補者は、80歳以上（80代）および70歳以下の患者で、1）ラビン医療センターの内科部門またはベイトリヴカリハビリテーション病院に入院し、治療を受ける前にDOACの治療を受けている患者です。入院 \ リハビリテーション 、2) 入院中に DOAC が開始される入院患者、および 3) DOAC で紹介された外来患者。 各潜在的な患者は、DOAC治療下で、年齢および出血の他の危険因子（具体的には、腎不全、体重、潜在的に相互作用する薬物などの用量調整が必要なもの）についてスクリーニングされます.

研究コホート

研究者らは、利用可能な 3 つの薬剤のいずれかで治療を受ける 120 人の患者の DOACS レベルを評価する予定です。

グループ 1) 直接 Xa 阻害剤 Apixaban で治療される 60 人の患者 - 40 人の 80 代と 20 人の 70 歳未満の若者。

グループ 2) 直接 Xa 阻害剤リバロキサバンで治療される 40 人の患者 - 20 人の 80 代と 20 人の 70 歳未満のグループ 3) 直接トロンビン阻害剤で治療される 20 人の患者投与量 (110 mg 入札) と 70 歳未満の 10 人の患者。

DOAC の継続および/または開始の決定、および投与量は、担当医師の裁量に委ねられます。 登録前に適切な調整が行われない限り、処方された投与量が現在の推奨に従っていない患者は除外されます。

インフォームドコンセントは、研究登録前にすべての患者から得られます。 患者の人口統計データはベースラインで文書化され、年齢、性別、体重と身長、併存疾患、併用薬、血液検査結果（全血球数、INR、aPTT、腎機能検査、電解質および肝酵素）が含まれます。 CHA2DS2-VASc および HAS-BLED リスクスコアは、登録された患者ごとに計算されます。 実際の体重は、標準化された校正済みの体重計を使用して募集時に決定されます。

DOACs の薬力学的分析は、DTT および AFXa 用の市販のキットを使用して実行されます。 薬物レベルは、定常状態 (スルーレベル) および Tmax (最大血清ピーク濃度が観察される時間) で測定されます。

DTT と AFXa は、DOAC の消費を完全に順守してから少なくとも 4 日後にサンプリングされます。 入院患者の場合、患者の退院前に薬物レベルが取得されます。 定常状態のサンプルは、朝の投与 (トラフレベル) の直前に採取されます。 最大ＤＴＴおよびＡＦＸａ（Ｔｍａｘで）は、朝のダビガトラン投与の２時間後およびアピキサバン／リバロキサバン投与の３時間後に採取した血液サンプルによって決定される。

すべての血液サンプルは、患者の臨床状態が安定しており、ベースラインの毎日の状態（安定した腎機能を含む）と変わらないときに採取されます。 さらに、少なくとも 4 日間連続して DOAC の処方された投与量を遵守することは、採血の前に保証されます。 したがって、入院患者は退院し、登録医師の裁量に基づいて、薬物レベルのサンプリングのために病棟に招待される場合があります（たとえば、過去4日間の遵守が疑わしい場合、または医学的変化から完全に回復できるようにするため）。状態）。

研究のためのすべての血液サンプルは、主治医によって採取されます。 Beilinson病院の凝固実験室で行われる薬力学的効果の測定のために、血液サンプル（各3mlのチューブ2本）をコード化して3.2％クエン酸チューブに採取する。

コーディングシステムは、患者の薬物治療に基づいています。 ダビトラン、リバロキサバン、およびアピキサバンのサンプルは、ジェネリック医薬品名の最初の文字と実行中のシリアル番号 (D-1、2、3 など) でコード化されます。

採取直後に、各チューブを凝固実験室に移し、完全に混合するために反転させ、3000xgで10分間遠心分離します。 次に、血小板の少ない血漿をラベル付きのトランスファーチューブに移し、-20°Cで保存します。 サンプルは、収集後 2 か月間、凝固ラボの冷凍庫に保管されます。 発色性抗Xaアッセイ分析は、市販のアッセイ（Liquid anti Xa、Instrumentation Laboratory、MA、USA）を使用して、解凍したサンプルで実行されます。 市販のアッセイ（Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, France）を使用して、試料に対して希釈トロンビン時間アッセイを行う。

包含基準:

• 八十代のグループ : 年齢が 80 歳以上。
• 若年層: 年齢 ≤ 70 歳。
• -非弁膜性心房細動/粗動の以前の診断または新しい診断、心電図によって記録された
• CHA2DS2-VAScスコア≧1。
• -血行動態が安定している患者（つまり、心原性ショックまたは循環虚脱がない）。
• 少なくとも 4 日間 DOAC を受信して​​いる。
• 安定した腎機能。

除外基準:

• 4～8日以内にDOACを中止する予定の患者（つまり、 計画された手術または侵襲的処置）
• 製造業者の推奨ではなく、臨床的判断に基づいてDOACの用量調整が必要な患者（つまり、 GFR が 30ml/min 未満の急性腎機能低下、二重抗血小板療法の必要性)
• 薬物吸収に重大な影響を与える可能性のある胃腸の状態の病歴（クローン病、胃切除術など）。
• 最近の薬物乱用またはアルコール乱用の履歴
• 強力な P-gp 阻害剤と CYP3A4 阻害剤を組み合わせた併用療法 (グレープフルーツ ジュース、イトラコナゾール、ロピナビル/リトナビル、クラリスロマイシン、リトナビル、ケトコナゾール、インジナビル/リトナビル、コニバプタンなど)。
• 強力な P-gp 誘導剤と CYP3A4 誘導剤を組み合わせた併用療法 (アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピン、セントジョーンズワートなど)
• 推定糸球体濾過率 < 30 ml/分
• -肝酵素ALT / ASTが上昇している患者 > 3 x ULNまたは総ビリルビン≧1.5 x ULN。
• 体重 > 120kg。
• 妊婦。

研究終了基準:

•なし。

研究期間-研究の予想期間は2年です。

統計分析 - この研究のサンプルサイズは、以前の研究に基づいて、グループ間の違いを特定するのに十分な大きさのコホートを提供するために選択されました。 要約データの計算には、記述統計が使用されます。 特に指定のない限り、データは平均 ± SD または中央値 [5、95 パーセンタイル] として表されます。

パラメトリック両側スチューデント t 検定または ANOVA が連続変数に使用され、χ2 およびフィッシャーの正確検定が P < 0.05 の所定のアルファ レベルを持つカテゴリ変数に使用されます。 ＳＡＳ統計ソフトウェア（バージョン８．２、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して統計分析を実施する。