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八十多岁心房颤动患者的直接口服抗凝剂药效学

2019年1月10日 更新者：shmuel fuchs、Rabin Medical Center

背景：心房颤动 (AF) 的发病率随着年龄的增长而显着增加，据估计超过三分之一的 AF 患者是八十多岁的人。 与华法林相比，直接口服抗凝剂 (DOAC) 在广泛年龄段的疗效和安全性（出血）方面被发现是有利的。

然而，老年患者的出血率在使用所有抗凝剂后均显着增加。 DOAC 的剂量调整并未在 80 岁以上的患者中普遍进行，目前缺乏关于这些患者实际药物水平的数据。 因此，研究人员试图调查接受指南推荐剂量的“现实世界”八十多岁老人中不同 DOAC 的药物水平。

方法：对 120 名接受 DOAC 治疗 AF 的住院和门诊患者进行的横断面、前瞻性研究。

比较八旬老人 (n=70) 和年轻患者组（年龄≤70 岁；n=50）之间的 DOAC 血液水平。队列将包括：1) APIXABAN 的 60 名患者：40 名八旬老人和 20 名小于 70 岁的患者, 2) 40 名接受 RIVAROXABAN 的患者：20 名八旬老人和 20 名小于 70 岁的患者，以及 3) 20 名接受达比加群治疗的患者：10 名八十岁的老人和 10 名小于 70 岁的患者。

DOAC 的药效学分析将使用用于稀释凝血酶时间 (DTT) 和抗因子 Xa 活性 (AFXa) 的商业试剂盒进行。 在完全遵守 DOAC 消耗至少 4 天后，将在稳态（通过水平）和 Tmax 测量药物水平。

研究终点：研究的主要目标是：1) 与 70 岁以下的患者相比，八十多岁的人的 DOAC 水平和 2) 每组中在稳定状态下具有目标 DTT 或 AFXa（预测）的患者百分比。

该研究的潜在意义：

该研究的结果可能会提供有关 80 多岁老人 DOAC 水平的新数据，从而支持当前的建议或为旨在优化这一弱势人群 DOAC 剂量的进一步研究奠定基础。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

一项针对接受 DOAC 治疗 AF 的住院和门诊患者的横断面、前瞻性研究。

患者人群 研究的候选者将是 80 岁以上（八十多岁）和 ≤70 岁的患者，他们 1) 入住拉宾医疗中心内科或贝特里夫卡康复医院，他们在接受 DOAC 治疗之前住院 \ 康复，2) 将在住院期间启动 DOAC 的住院患者和 3) 接受 DOAC 转诊的门诊患者。 在 DOAC 治疗下，将对每位潜在患者的年龄和其他出血风险因素（特别是那些需要调整剂量的因素，如肾功能衰竭、体重、可能相互作用的药物）进行筛查。

研究队列

研究人员计划评估 120 名将接受三种可用药物之一治疗的患者的 DOACS 水平：

第 1 组 60 名将接受直接 Xa 抑制剂阿哌沙班治疗的患者——40 名八旬老人和 20 名 70 岁以下的患者。

第 2 组）将接受直接 Xa 抑制剂利伐沙班治疗的 40 名患者 - 20 名八十多岁的患者和 20 名 70 岁以下的患者 第 3 组）将接受直接凝血酶抑制剂达比加群治疗的二十名患者 - 10 名八十多岁的患者将接受年龄调整后的推荐减量剂量（110 毫克 bid）和 10 名 70 岁以下的患者。

继续和/或启动 DOAC 以及剂量的决定将由治疗医师自行决定。 处方剂量不符合当前建议的患者将被排除在外，除非在入组前进行适当调整。

在研究登记之前，将获得所有患者的知情同意。 患者的人口统计数据将在基线时记录下来，包括：年龄、性别、体重和身高、合并症、同时服用的药物、血液检查结果（全血细胞计数、INR、aPTT、肾功能检查、电解质和肝酶）。 将为每位登记患者计算 CHA2DS2-VASc 和 HAS-BLED 风险评分。 实际体重将在招募时使用标准化、校准的秤来确定。

DOAC 的药效学分析将使用 DTT 和 AFXa 的商业试剂盒进行。 将在稳态（通过水平）和 Tmax（观察到最大血清峰浓度的时间）测量药物水平。

在完全遵守 DOAC 消费至少 4 天后，将对 DTT 和 AFXa 进行采样。 在住院患者的情况下，药物水平将在患者出院前获得。 稳态样本将在早晨剂量（谷水平）之前采集。 最大 DTT 和 AFXa（在 Tmax）将通过早上服用达比加群后 2 小时和服用阿哌沙班/利伐沙班 3 小时后采集的血样来确定。

当患者的临床状况稳定并且与他/她的日常基线状态（包括稳定的肾功能）没有差异时，将抽取所有血液样本。 此外，将确保在采血前至少连续 4 天遵守 DOAC 的规定剂量。 因此，住院患者可能会出院，并根据登记医生的判断稍后被邀请到病房进行药物水平采样（例如，在过去 4 天的依从性有问题的情况下或允许从重大医疗变化中完全康复）健康）状况）。

研究的所有血样将由主治医师抽取。 血液样本（2 管，每管 3 毫升）将被编码并收集在 3.2% 柠檬酸盐管中，用于测量药效学效果，这将在 Beilinson 医院凝血实验室进行。

编码系统将基于患者的药物治疗。 Dabigtran、Rivaroxaban 和 Apixaban 样品将使用仿制药名称中的第一个字母和连续序列号（例如 D-1、2、3……）进行编码。

收集后立即将每个试管转移到凝固实验室，倒置以实现完全混合，然后以 3000xg 离心 10 分钟。 然后将贫血小板血浆转移到标记的转移管中并储存在 -20°C。 样本将在收集后保存在凝血实验室冰箱中两个月。 将使用商业化验（Liquid anti Xa，Instrumentation Laboratory，MA，USA）对解冻样品进行显色抗 Xa 化验分析。 稀释的凝血酶时间测定将使用商业化验（Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, France）对样品进行。

纳入标准：

  • 八十岁组：年龄≥80岁。
  • 低龄组：年龄≤70岁。
  • 非瓣膜性心房颤动/扑动的先前诊断或新诊断，由心电图记录
  • CHA2DS2-VASc 评分≥1。
  • 血液动力学稳定的患者（即没有心源性休克或循环衰竭）。
  • 接受 DOAC 至少 4 天。
  • 肾功能稳定。

排除标准：

  • 预期在 4-8 天内停止 DOAC 的患者（即 计划的手术或侵入性操作）
  • 需要根据临床判断而不是制造商建议（即 GFR 小于 30 ml/min 的急性肾功能恶化，需要双重抗血小板治疗）
  • 可能显着影响药物吸收的胃肠道疾病史（如克罗恩病、胃切除术）。
  • 最近吸毒或酗酒的历史
  • 联合强效 P-gp 抑制剂和 CYP3A4 抑制剂药物（例如：葡萄柚汁、伊曲康唑、洛匹那韦/利托那韦、克拉霉素、利托那韦、酮康唑、茚地那韦/利托那韦、考尼伐坦）的伴随治疗。
  • 联合强 P-gp 诱导剂和 CYP3A4 诱导剂药物（例如：阿瓦西贝、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、利福平、贯叶连翘）的联合治疗
  • 估计肾小球滤过率 < 30 毫升/分钟
  • 肝酶 ALT/AST 升高 > 3 x ULN 或总胆红素 ≥ 1.5 x ULN 的患者。
  • 重量 > 120 公斤。
  • 怀孕的女人。

研究终止标准：

•没有任何。

研究持续时间——研究的预期持续时间为 2 年。

统计分析——根据之前的研究，选择本研究的样本量是为了提供足够大的队列以识别组间差异。 描述性统计将用于计算汇总数据。 除非另有说明，否则数据将表示为平均值 ± SD 或中位数 [第 5 个、第 95 个百分位数]。

参数化的双尾学生 t 检验或 ANOVA 将用于连续变量，χ2 和 Fisher 精确检验用于具有预定 alpha 水平 P < 0.05 的分类变量。 将使用 SAS 统计软件（版本 8.2，SAS Institute，Cary，NC）进行统计分析。

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

150

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 以色列
      • Petach Tikva、以色列、49100
        • 招聘中
        • Internal Medicine B Department
        • 接触：
        • 接触：
      • Petach Tikva、以色列、49100
        • 招聘中
        • Rabin Medical Center, Beilinson Hospital
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Shmuel Fuchs, Professor

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

非概率样本

研究人群

该研究的候选者将是 80 岁以上（八旬老人）和 ≤70 岁的患者，他们 1) 入院前接受 DOAC 治疗的 Rabin 医疗中心内科或 Beit Rivka 康复医院 \康复，2) 将在住院期间启动 DOAC 的住院患者和 3) 接受 DOAC 转诊的门诊患者。 在 DOAC 治疗下，将对每位潜在患者的年龄和其他出血风险因素（特别是那些需要调整剂量的因素，如肾功能衰竭、体重、可能相互作用的药物）进行筛查。

描述

纳入标准：

  • 八十岁组：年龄≥80岁。
  • 低龄组：年龄≤70岁。
  • 非瓣膜性心房颤动/扑动的先前诊断或新诊断，由心电图记录
  • CHA2DS2-VASc 评分≥1。
  • 血液动力学稳定的患者（即没有心源性休克或循环衰竭）。
  • 接受 DOAC 至少 4 天。
  • 肾功能稳定。

排除标准：

  • 预期在 4-8 天内停止 DOAC 的患者（即 计划的手术或侵入性操作）
  • 需要根据临床判断而不是制造商建议（即 GFR 小于 30 ml/min 的急性肾功能恶化，需要双重抗血小板治疗）
  • 可能显着影响药物吸收的胃肠道疾病史（如克罗恩病、胃切除术）。
  • 最近吸毒或酗酒的历史
  • 联合强效 P-gp 抑制剂和 CYP3A4 抑制剂药物（例如：葡萄柚汁、伊曲康唑、洛匹那韦/利托那韦、克拉霉素、利托那韦、酮康唑、茚地那韦/利托那韦、考尼伐坦）的伴随治疗。
  • 联合强 P-gp 诱导剂和 CYP3A4 诱导剂药物（例如：阿瓦西贝、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、利福平、贯叶连翘）的联合治疗
  • 估计肾小球滤过率 < 30 毫升/分钟
  • 肝酶 ALT/AST 升高 > 3 x ULN 或总胆红素 ≥ 1.5 x ULN 的患者。
  • 重量 > 120 公斤。
  • 怀孕的女人。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：队列
  • 时间观点：横截面

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
八十多岁患者——阿哌沙班
将接受阿哌沙班治疗的八十多岁患者
其他：新型口服抗凝药药效学分析（血药浓度评估）
70 岁以下患者 - Apixaba
将接受 Apixaba 治疗的 70 岁以下患者
其他：新型口服抗凝药药效学分析（血药浓度评估）
八十多岁患者——利伐沙班
将接受利伐沙班治疗的八十多岁患者
其他：新型口服抗凝药药效学分析（血药浓度评估）
小于 70 岁的患者 - 利伐沙班
将接受利伐沙班治疗的 70 岁以下患者
其他：新型口服抗凝药药效学分析（血药浓度评估）
八十多岁患者 - 达比加群
将接受达比加群治疗的八十多岁患者
其他：新型口服抗凝药药效学分析（血药浓度评估）
小于 70 岁的患者 - 达比加群
将接受达比加群治疗的 70 岁以下患者
其他：新型口服抗凝药药效学分析（血药浓度评估）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
达比加群的稀释凝血酶时间 (DTT)
大体时间：服用药物至少 4 天后的谷值和峰值水平（谷值将在早上服药前获取，峰值水平在服用达比加群后 2 小时获取）
服用药物至少 4 天后的谷值和峰值水平（谷值将在早上服药前获取，峰值水平在服用达比加群后 2 小时获取）
阿哌沙班和利伐沙班的抗 FXa 活性
大体时间：服用药物至少 4 天后的谷值和峰值水平（谷值将在早上服药前获取，峰值水平在摄入阿哌沙巴/利伐沙班后 3 小时获取）
服用药物至少 4 天后的谷值和峰值水平（谷值将在早上服药前获取，峰值水平在摄入阿哌沙巴/利伐沙班后 3 小时获取）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Rabin Medical Center

合作者

Pfizer

调查人员

  • 学习椅：Shmuel Fuches, MD、Internal Medicine B Department, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital
  • 首席研究员：Ran Nissan, PharmD、Internal Medicine B Department, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital
  • 首席研究员：Shai Shimoni, MD、Internal Medicine B Department, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年11月1日

初级完成 (预期的)

2019年12月1日

研究完成 (预期的)

2019年12月1日

研究注册日期

首次提交

2015年11月19日

首先提交符合 QC 标准的

2015年12月2日

首次发布 (估计)

2015年12月7日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年1月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年1月10日

最后验证

2019年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 0590-15

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