Directe orale anticoagulantia Farmacodynamiek bij tachtigjarige patiënten met boezemfibrilleren

Een cross-sectionele, prospectieve studie van gehospitaliseerde en ambulante patiënten, die worden behandeld met DOAC's voor AF.

Patiëntenpopulatie Kandidaat voor de studie zijn patiënten ouder dan 80 jaar (tachtigjarigen) en patiënten ≤70 jaar die 1) zijn opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde in het Rabin Medical Center of in het Beit Rivka revalidatieziekenhuis en die worden behandeld met DOAC voorafgaand aan hun ziekenhuisopname \ revalidatie, 2) gehospitaliseerde patiënten bij wie DOAC wordt gestart tijdens ziekenhuisopname en 3) doorverwezen ambulante patiënten op DOAC's. Elke potentiële patiënt zal onder DOAC-behandeling worden gescreend op leeftijd en andere risicofactoren voor bloedingen (met name die welke dosisaanpassing vereisen, zoals nierfalen, gewicht, mogelijk op elkaar inwerkende geneesmiddelen).

Bestudeer cohorten

De onderzoekers zijn van plan om DOACS-niveaus te beoordelen bij 120 patiënten die zullen worden behandeld door een van de drie beschikbare middelen:

Groep 1) zestig patiënten die behandeld zullen worden met de directe Xa-remmer Apixaban - 40 tachtigjarigen en 20 jonger dan 70 jaar.

Groep 2) veertig patiënten die behandeld zullen worden met de directe Xa-remmer Rivaroxaban - 20 tachtigjarigen en 20 jonger dan 70 jaar Groep 3) twintig patiënten die behandeld zullen worden met de directe trombineremmer Dabigatran - 10 tachtigjarigen die een voor leeftijd aangepaste aanbevolen verlaagde dosis zullen krijgen dosering (110 mg bid) en 10 patiënten jonger dan 70 jaar.

Beslissing om door te gaan en/of te starten met DOAC, evenals de dosering, is ter beoordeling van de behandelend arts. Patiënten bij wie de voorgeschreven dosering niet in overeenstemming is met de huidige aanbevelingen, zullen worden uitgesloten, tenzij de juiste aanpassing wordt gemaakt voorafgaand aan de inschrijving.

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle patiënten voorafgaand aan de studie-inschrijving. De demografische gegevens van de patiënt worden bij baseline gedocumenteerd en omvatten: leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht en lengte, comorbiditeit, gelijktijdige medicatie, bloedtestresultaten (volledig bloedbeeld, INR, aPTT, nierfunctietesten, elektrolyten en leverenzymen). CHA2DS2-VASc- en HAS-BLED-risicoscores worden berekend voor elke geregistreerde patiënt. Het werkelijke lichaamsgewicht wordt bij rekrutering bepaald met een gestandaardiseerde, gekalibreerde weegschaal.

DOAC's farmacodynamische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van commerciële kits voor DTT en AFXa. Geneesmiddelniveaus worden gemeten bij steady state (door niveaus) en bij Tmax (het tijdstip waarop de maximale serumpiekconcentratie wordt waargenomen).

DTT en AFXa zullen worden bemonsterd na ten minste 4 dagen volledige naleving voor DOAC-consumptie. In het geval van een patiënt die in het ziekenhuis is opgenomen, zullen de medicijnniveaus worden verkregen voordat de patiënt wordt ontslagen. Het steady-state-monster wordt vlak voor de ochtenddosis genomen (dalspiegels). De maximale DTT en AFXa (bij Tmax) worden bepaald door bloedafname 2 uur na de ochtenddosis met dabigatran en 3 uur met Apixaban/Rivaroxaban.

Alle bloedmonsters worden afgenomen wanneer de klinische toestand van de patiënt stabiel is en niet verschilt van zijn/haar dagelijkse basisstatus (inclusief stabiele nierfuncties). Bovendien wordt voorafgaand aan de bloedafname verzekerd dat de voorgeschreven dosering van de DOAC gedurende ten minste 4 opeenvolgende dagen wordt nageleefd. Dienovereenkomstig kunnen gehospitaliseerde patiënten worden ontslagen en later op de afdeling worden uitgenodigd voor monstername van het geneesmiddelniveau op basis van het oordeel van de inschrijvende arts (bijvoorbeeld in het geval van twijfelachtige therapietrouw in de afgelopen 4 dagen of om volledig te kunnen herstellen van een significante verandering in de medische toestand). voorwaarde).

Alle bloedmonsters voor het onderzoek worden afgenomen door de behandelend arts. De bloedmonsters (2 buisjes van elk 3 ml) worden gecodeerd en verzameld in buisjes met 3,2% citraat voor meting van de farmacodynamische effecten, die zullen worden uitgevoerd in het coagulatielaboratorium van het Beilinson-ziekenhuis.

Het coderingssysteem zal gebaseerd zijn op de medicamenteuze behandeling van de patiënt. Dabigtran-, Rivaroxaban- en Apixaban-monsters worden gecodeerd met de eerste letter van de generieke geneesmiddelnaam en een doorlopend serienummer (zoals D-1,2,3...).

Onmiddellijk na verzameling wordt elke buis overgebracht naar het coagulatielaboratorium, omgekeerd om volledige menging te bereiken en vervolgens gedurende 10 minuten gecentrifugeerd bij 3000xg. Bloedplaatjes-arm plasma wordt vervolgens overgebracht naar een gelabelde transferbuis en bewaard bij -20°C. De monsters worden na afname twee maanden in de vriezer van het coagulatielaboratorium bewaard. Chromogene anti-Xa-assay-analyse zal worden uitgevoerd op ontdooide monsters met behulp van commerciële assay (Liquid anti-Xa, Instrumentation Laboratory, MA, VS). Verdunde trombinetijdbepaling zal worden uitgevoerd op de monsters met behulp van een commerciële bepaling (Hemoclot Trombineremmers, Hyphen Biomed, Frankrijk).

Inclusiecriteria:

• Groep achtjarigen: leeftijd ≥ 80 jaar.
• Jongere leeftijdsgroep: Leeftijd ≤ 70 jaar.
• Eerdere diagnose van niet-valvulair atriumfibrilleren/fladderen of nieuwe diagnose, gedocumenteerd door elektrocardiografie
• CHA2DS2-VASc-score ≥1.
• Hemodynamisch stabiele patiënten (d.w.z. zonder cardiogene shock of circulatoire collaps).
• DOAC's minimaal 4 dagen ontvangen.
• Stabiele nierfunctie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten van wie wordt verwacht dat ze binnen 4-8 dagen met DOAC's stoppen (d.w.z. geplande operatie of invasieve procedure)
• Patiënten bij wie dosisaanpassing van DOAC's nodig is op basis van klinisch oordeel en niet op basis van aanbevelingen van de fabrikant (d.w.z. acute verslechtering van de nierfunctie met GFR van minder dan 30 ml/min, behoefte aan dubbele plaatjesaggregatieremmers)
• Geschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen beïnvloeden (zoals de ziekte van Crohn, gastrectomie).
• Een geschiedenis van recent drugs- of alcoholmisbruik
• Gelijktijdige behandeling met gecombineerde sterke P-gp-remmers en CYP3A4-remmers (zoals: pompelmoessap, itraconazol, lopinavir/ritonavir, claritromycine, ritonavir, ketoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptan).
• Gelijktijdige behandeling met gecombineerde sterke P-gp-inductoren en CYP3A4-inductoren (zoals: avasimibe, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min
• Patiënten met verhoogde leverenzymen ALAT/ASAT > 3 x ULN of totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN.
• Gewicht > 120 kg.
• Zwangere vrouw.

Studiebeëindigingscriteria:

•Geen.

Studieduur- De verwachte duur van de studie is 2 jaar.

Statistische analyse - De steekproefomvang voor dit onderzoek is gekozen om een ​​cohort te bieden dat groot genoeg is om verschillen tussen groepen te identificeren, op basis van eerdere onderzoeken. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om samenvattende gegevens te berekenen. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SD of als mediaan [5e, 95e percentiel], tenzij anders aangegeven.

Parametrische, tweezijdige Student's t-tests of ANOVA zullen worden gebruikt voor continue variabelen en de χ2 en Fisher's exact test voor categorische variabelen met een vooraf bepaald alfaniveau van P < 0,05. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SAS statistische software (versie 8.2, SAS Institute, Cary, NC).