Farmacodinamia de los anticoagulantes orales directos en pacientes octogenarios con fibrilación auricular

Estudio prospectivo transversal de pacientes hospitalizados y ambulatorios, que son tratados con ACOD para la FA.

Población de pacientes Los candidatos para el estudio serán pacientes mayores de 80 años (octogenarios) y aquellos ≤70 años que son 1) admitidos en la división de Medicina Interna en el Centro Médico Rabin o en el hospital de rehabilitación Beit Rivka que están en tratamiento de DOAC antes de su hospitalización \ rehabilitación, 2) pacientes hospitalizados en los que se iniciará DOAC durante la hospitalización y 3) pacientes ambulatorios derivados en DOAC. Se evaluará a cada paciente potencial para determinar la edad y otros factores de riesgo de hemorragia (específicamente aquellos que requieren un ajuste de dosis, como insuficiencia renal, peso, fármacos potencialmente interactivos) bajo tratamiento con DOAC.

Cohortes de estudio

Los investigadores planean evaluar los niveles de DOACS entre 120 pacientes que serán tratados con uno de los tres agentes disponibles:

Grupo 1) sesenta pacientes que serán tratados con el inhibidor directo de Xa Apixabán - 40 octogenarios y 20 menores de 70 años.

Grupo 2) cuarenta pacientes que serán tratados con inhibidor directo de Xa Rivaroxabán - 20 octogenarios y 20 menores de 70 años Grupo 3) veinte pacientes que serán tratados con inhibidor directo de trombina Dabigatrán - 10 pacientes octogenarios que recibirán tratamiento reducido recomendado ajustado por edad dosis (110 mg bid) y 10 pacientes menores de 70 años.

La decisión de continuar y/o iniciar ACOD así como la dosificación, quedará a criterio del médico tratante. Se excluirán los pacientes en los que la dosis prescrita no esté de acuerdo con las recomendaciones actuales, a menos que se realice el ajuste adecuado antes de la inscripción.

Se obtendrá el consentimiento informado de todos los pacientes antes de la inscripción en el estudio. Los datos demográficos del paciente se documentarán al inicio del estudio e incluirán: edad, sexo, peso corporal y altura, comorbilidades, medicamentos concurrentes, resultados de análisis de sangre (hemograma completo, INR, aPTT, pruebas de función renal, electrolitos y enzimas hepáticas). Las puntuaciones de riesgo CHA2DS2-VASc y HAS-BLED se calcularán para cada paciente inscrito. El peso corporal real se determinará en el momento del reclutamiento con una báscula calibrada y estandarizada.

El análisis farmacodinámico de DOAC se realizará utilizando kits comerciales para DTT y AFXa. Los niveles de fármaco se medirán en estado estacionario (niveles intermedios) y en Tmax (el momento en que se observa la concentración sérica máxima máxima).

Se tomarán muestras de DTT y AFXa después de al menos 4 días de cumplimiento completo para el consumo de DOAC. En el caso de paciente hospitalizado, los niveles del fármaco se obtendrán antes del alta del paciente. La muestra de estado estacionario se tomará justo antes de la dosis de la mañana (niveles mínimos). El DTT y AFXa máximos (en Tmax) se determinarán mediante una muestra de sangre tomada 2 horas después de la dosis de la mañana con dabigatrán y 3 horas con Apixaban/Rivaroxaban.

Todas las muestras de sangre se extraerán cuando el estado clínico del paciente sea estable y no difiera de su estado diario basal (incluidas las funciones renales estables). Además, se asegurará el cumplimiento de la dosis prescrita de DOAC durante al menos 4 días consecutivos antes de la toma de muestras de sangre. En consecuencia, los pacientes hospitalizados pueden ser dados de alta e invitados más tarde a la sala para tomar muestras del nivel del fármaco según el criterio del médico que los inscriba (por ejemplo, en el caso de una adherencia cuestionable en los últimos 4 días o para permitir la recuperación total de un cambio significativo en el estado médico). condición).

Todas las muestras de sangre para el estudio serán extraídas por el médico tratante. Las muestras de sangre (2 tubos de 3 ml cada uno) se codificarán y recogerán en tubos con citrato al 3,2 % para la medición de los efectos farmacodinámicos, que se realizarán en el laboratorio de coagulación del hospital de Beilinson.

El sistema de codificación se basará en el tratamiento farmacológico de los pacientes. Las muestras de dabigtran, rivaroxabán y apixabán se codificarán con la primera letra del nombre del medicamento genérico y un número de serie correlativo (como D-1,2,3…).

Inmediatamente después de la recolección, cada tubo se transferirá al laboratorio de coagulación, se invertirá para lograr una mezcla completa y luego se centrifugará durante 10 min a 3000xg. A continuación, el plasma pobre en plaquetas se transferirá a un tubo de transferencia etiquetado y se almacenará a -20 °C. Las muestras se mantendrán en el congelador del laboratorio de coagulación durante dos meses después de su recolección. El análisis del ensayo cromogénico anti Xa se realizará en muestras descongeladas utilizando un ensayo comercial (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, EE. UU.). El ensayo de tiempo de trombina diluida se realizará en las muestras utilizando un ensayo comercial (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, Francia).

Criterios de inclusión:

• Grupo octogenario: Edad ≥ 80 años.
• Grupo de edad más joven: Edad ≤ 70 años.
• Diagnóstico previo de fibrilación/aleteo auricular no valvular o diagnóstico nuevo, documentado por electrocardiografía
• Puntuación CHA2DS2-VASc ≥1.
• Pacientes hemodinámicamente estables (es decir, sin shock cardiogénico o colapso circulatorio).
• Recibir DOAC durante al menos 4 días.
• Función renal estable.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que se espera que dejen los DOAC dentro de los 4 a 8 días (es decir, operación planificada o procedimiento invasivo)
• Pacientes que requieren un ajuste de dosis de ACOD en función del juicio clínico y no de las recomendaciones del fabricante (es decir, deterioro agudo de la función renal con TFG inferior a 30 ml/min, necesidad de terapia antiplaquetaria dual)
• Antecedentes de afecciones gastrointestinales que podrían afectar significativamente la absorción del fármaco (como la enfermedad de Crohn, la gastrectomía).
• Antecedentes de abuso reciente de drogas o alcohol.
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la gp-P combinados y medicamentos inhibidores de CYP3A4 (como: jugo de toronja, itraconazol, lopinavir/ritonavir, claritromicina, ritonavir, ketoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptan).
• Tratamiento concomitante con inductores potentes de la gp-P combinados e inductores del CYP3A4 (tales como: avasimiba, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, hierba de San Juan)
• Tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min
• Pacientes con enzimas hepáticas elevadas ALT/AST > 3 x ULN o bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN.
• Peso > 120 kg.
• Mujer embarazada.

Criterios de finalización del estudio:

•Ninguno.

Duración del estudio: la duración prevista del estudio es de 2 años.

Análisis estadístico: el tamaño de la muestra para este estudio se eligió para proporcionar una cohorte lo suficientemente grande como para identificar las diferencias entre los grupos, según estudios previos. Se utilizarán estadísticas descriptivas para calcular los datos de resumen. Los datos se representarán como media ± DE o como mediana [percentil 5, 95], a menos que se indique lo contrario.

Para las variables continuas se utilizarán pruebas t de Student paramétricas de dos colas o ANOVA y para variables categóricas la χ2 y la prueba exacta de Fisher con un nivel alfa predeterminado de P < 0,05. El análisis estadístico se realizará utilizando el software estadístico SAS (versión 8.2, SAS Institute, Cary, NC).