Direkte orale antikoagulantia farmakodynamikk hos oktogenære pasienter med atrieflimmer

En tverrsnitts, prospektiv studie av sykehusinnlagte og ambulerende pasienter, som behandles med DOACs for AF.

Pasientpopulasjon Kandidater for studien vil være pasienter eldre enn 80 år (oktogenarere) og de ≤70 år som er 1) innlagt ved Indremedisinsk avdeling i Rabin medisinske senter eller ved Beit Rivka rehabiliteringssykehus som er på behandling av DOAC før deres sykehusinnleggelse \ rehabilitering, 2) innlagte pasienter hvor DOAC vil bli igangsatt under innleggelse og 3) henviste ambulerende pasienter på DOAC. Hver potensiell pasient vil bli screenet for alder og andre risikofaktorer for blødning (spesifikt de som krever dosejustering som nyresvikt, vekt, potensielt interagerende legemidler) under DOAC-behandling.

Studiekull

Etterforskerne planlegger å vurdere DOACS-nivåer blant 120 pasienter som vil bli behandlet av en av de tre tilgjengelige midlene:

Gruppe 1) seksti pasienter som skal behandles med den direkte Xa-hemmeren Apixaban - 40 åtteårige og 20 yngre enn 70 år.

Gruppe 2) førti pasienter som skal behandles med direkte Xa-hemmer Rivaroxaban - 20 åtteårige og 20 yngre enn 70 år Gruppe 3) tjue pasienter som skal behandles med den direkte trombinhemmeren Dabigatran - 10 åtteårige pasienter som vil få aldersjustert anbefalt redusert dosering (110 mg to ganger daglig) og 10 pasienter yngre enn 70 år.

Beslutning om å fortsette og/eller starte DOAC i tillegg til doseringen vil være etter den behandlende legens skjønn. Pasienter hvor den foreskrevne dosen ikke vil være i henhold til gjeldende anbefalinger vil bli ekskludert, med mindre passende justering vil bli foretatt før registrering.

Informert samtykke vil bli innhentet fra alle pasienter før studieregistrering. Pasientens demografiske data vil bli dokumentert ved baseline og vil inkludere: alder, kjønn, kroppsvekt og høyde, komorbiditeter, samtidige medisiner, blodprøveresultater (fullstendig blodtelling, INR, aPTT, nyrefunksjonstester, elektrolytter og leverenzymer). CHA2DS2-VASc og HAS-BLED risikoscore vil bli beregnet for hver registrerte pasient. Faktisk kroppsvekt vil bli bestemt ved rekruttering med en standardisert, kalibrert skala.

DOACs farmakodynamiske analyse vil bli utført ved bruk av kommersielle sett for DTT og AFXa. Legemiddelnivåer vil bli målt ved steady state (gjennom nivåer) og ved Tmax (tidspunktet da maksimal serumtoppkonsentrasjon observeres).

DTT og AFXa vil bli tatt prøver etter minst 4 dager med fullstendig overholdelse for DOAC-forbruk. Ved sykehusinnlagte pasienter vil medikamentnivåer bli innhentet før pasienten utskrives. Steady state-prøven vil bli tatt rett før morgendosen (bunnnivåer). Maksimal DTT og AFXa (ved Tmax) vil bli bestemt ved blodprøve tatt 2 timer etter morgendosen med dabigatran og 3 timer med Apixaban/Rivaroxaban.

Alle blodprøver vil bli tatt når pasientens kliniske tilstand er stabil og ikke avviker fra hans/hennes daglige baseline-status (inkludert stabile nyrefunksjoner). I tillegg vil en overholdelse av den foreskrevne dosen av DOAC i minst 4 påfølgende dager sikres før blodprøvetaking. Følgelig kan sykehusinnlagte pasienter skrives ut og senere inviteres til avdelingen for prøvetaking av medikamentnivå basert på skjønn fra den innskrivende legen (for eksempel i tilfelle tvilsom overholdelse i løpet av de siste 4 dagene eller for å tillate full bedring etter betydelig endring i medisinsk betingelse).

Alle blodprøver for studien vil bli tatt av den behandlende legen. Blodprøvene (2 rør på 3 ml hver) vil bli kodet og samlet i 3,2 % citratrør for måling av de farmakodynamiske effektene, som vil bli utført i Beilinson sykehus koagulasjonslaboratorium.

Kodesystemet vil være basert på pasientens medikamentelle behandling. Dabigtran-, Rivaroxaban- og Apixaban-prøver vil bli kodet med den første bokstaven i det generiske legemiddelnavnet og et løpende serienummer (som D-1,2,3...).

Umiddelbart etter innsamling vil hvert rør overføres til koagulasjonslaboratoriet, snus for å oppnå fullstendig blanding og deretter sentrifugeres i 10 minutter ved 3000xg. Blodplatefattig plasma vil deretter overføres til et merket overføringsrør og lagres ved -20°C. Prøvene vil bli oppbevart i koagulasjonslaboratoriets fryser i to måneder etter innsamling. Kromogene anti Xa analyse analyser vil bli utført på tinte prøver ved bruk av kommersiell analyse (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Analysen av fortynnet trombintid vil bli utført på prøvene ved bruk av en kommersiell analyse (hemoclot trombininhibitorer, Hyphen Biomed, Frankrike).

Inklusjonskriterier:

• Åtteårige gruppe: Alder ≥ 80 år.
• Yngre aldersgruppe: Alder ≤ 70 år.
• Tidligere diagnose av ikke-valvulært atrieflimmer/fladder eller ny diagnose, dokumentert ved elektrokardiografi
• CHA2DS2-VASc-score ≥1.
• Hemodynamisk stabile pasienter (dvs. uten kardiogent sjokk eller sirkulasjonskollaps).
• Motta DOAC-er i minst 4 dager.
• Stabil nyrefunksjon.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som forventes å stoppe DOAC innen 4-8 dager (dvs. planlagt operasjon eller invasiv prosedyre)
• Pasienter som trenger dosejustering av DOAC basert på klinisk vurdering og ikke på produsentens anbefalinger (dvs. akutt nedsatt nyrefunksjon med GFR mindre enn 30 ml/min, behov for dobbel antiplatebehandling)
• Anamnese med gastrointestinale tilstander som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen betydelig (som Crohns sykdom, gastrektomi).
• En historie med nylig narkotika- eller alkoholmisbruk
• Samtidig behandling med kombinerte sterke P-gp-hemmere og CYP3A4-hemmere (som: grapefruktjuice, itrakonazol, lopinavir/ritonavir, klaritromycin, ritonavir, ketokonazol, indinavir/ritonavir, konivaptan).
• Samtidig behandling med kombinerte sterke P-gp-induktorer og CYP3A4-induktorer (som: avasimibe, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampin, johannesurt)
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 30 ml/min
• Pasienter med forhøyede leverenzymer ALT/ASAT > 3 x ULN eller total bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Vekt > 120 kg.
• Gravid kvinne.

Kriterier for studieavslutning:

•Ingen.

Studievarighet- Studiet forventet varighet er 2 år.

Statistisk analyse - Utvalgsstørrelsen for denne studien ble valgt for å gi en kohort som er stor nok til å identifisere forskjeller mellom grupper, basert på tidligere studier. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å beregne sammendragsdata. Data vil bli representert som gjennomsnitt ± SD eller som median [5., 95. persentil], med mindre annet er angitt.

Parametriske, to-halede Students t-tester eller ANOVA vil bli brukt for kontinuerlige variabler og χ2 og Fishers eksakte test for kategoriske variabler med et forhåndsbestemt alfanivå på P < 0,05. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SAS statistisk programvare (versjon 8.2, SAS Institute, Cary, NC).