Direkte orale antikoagulantia Farmakodynamik hos otteårige patienter med atrieflimren

En tværsnits, prospektiv undersøgelse af indlagte og ambulante patienter, der behandles med DOAC'er for AF.

Patientpopulation Kandidater til undersøgelsen vil være patienter ældre end 80 år (otteårige) og dem ≤70 år, som er 1) indlagt på Intern Medicine-afdelingen i Rabin Medical Center eller på Beit Rivka-rehabiliteringshospitalet, som er i behandling af DOAC før deres hospitalsindlæggelse \ rehabilitering, 2) indlagte patienter, hvor DOAC vil blive iværksat under indlæggelse og 3) henviste ambulante patienter på DOAC. Hver potentiel patient vil blive screenet for alder og andre risikofaktorer for blødning (specifikt dem, der kræver dosisjustering såsom nyresvigt, vægt, potentielt interagerende lægemidler) under DOAC-behandling.

Studiekohorter

Efterforskerne planlægger at vurdere DOACS-niveauer blandt 120 patienter, som vil blive behandlet af et af de tre tilgængelige midler:

Gruppe 1) 60 patienter, der vil blive behandlet med den direkte Xa-hæmmer Apixaban - 40 otteårige og 20 yngre end 70 år.

Gruppe 2) 40 patienter, der vil blive behandlet med direkte Xa-hæmmer Rivaroxaban - 20 otteårige og 20 yngre end 70 år Gruppe 3) tyve patienter, som vil blive behandlet med den direkte Thrombin-hæmmer Dabigatran - 10 otteårige patienter, som vil modtage aldersjusteret anbefalet reduceret dosis (110 mg to gange dagligt) og 10 patienter under 70 år.

Beslutning om at fortsætte og/eller påbegynde DOAC samt doseringen vil være efter den behandlende læges skøn. Patienter, hvor den ordinerede dosis ikke vil være i overensstemmelse med gældende anbefalinger, vil blive udelukket, medmindre der foretages passende justeringer før tilmelding.

Informeret samtykke vil blive indhentet fra alle patienter før studietilmelding. Patientens demografiske data vil blive dokumenteret ved baseline og vil omfatte: alder, køn, kropsvægt og højde, følgesygdomme, samtidig medicin, blodprøveresultater (komplet blodtælling, INR, aPTT, nyrefunktionstest, elektrolytter og leverenzymer). CHA2DS2-VASc og HAS-BLED risikoscore vil blive beregnet for hver tilmeldt patient. Faktisk kropsvægt vil blive bestemt ved rekruttering med en standardiseret, kalibreret skala.

DOACs farmakodynamiske analyse vil blive udført ved hjælp af kommercielle kits til DTT og AFXa. Lægemiddelniveauer vil blive målt ved steady state (gennem niveauer) og ved Tmax (det tidspunkt, hvor maksimal serum peak-koncentration observeres).

DTT og AFXa udtages efter mindst 4 dages fuldstændig overholdelse for DOAC-forbrug. I tilfælde af indlagt patient vil lægemiddelniveauer blive opnået før patientens udskrivelse. Steady state-prøven tages lige før morgendosis (dalværdier). Maksimal DTT og AFXa (ved Tmax) bestemmes ved blodprøve taget 2 timer efter morgendosis med dabigatran og 3 timer med Apixaban/Rivaroxaban.

Alle blodprøver vil blive udtaget, når patientens kliniske tilstand er stabil og ikke adskiller sig fra hans/hendes daglige baseline-status (inklusive stabile nyrefunktioner). Derudover vil en overholdelse af den foreskrevne dosis af DOAC i mindst 4 på hinanden følgende dage være sikret før blodprøvetagning. I overensstemmelse hermed kan hospitalsindlagte patienter udskrives og inviteres senere til afdelingen til prøveudtagning på lægemiddelniveau baseret på den indskrivende læges skøn (f.eks. i tilfælde af tvivlsom overholdelse inden for de sidste 4 dage eller for at tillade fuld bedring fra væsentlige ændringer i medicinsk tilstand).

Alle blodprøver til undersøgelsen vil blive udtaget af den behandlende læge. Blodprøverne (2 rør á 3 ml hver) vil blive kodet og opsamlet i 3,2 % citratglas til måling af de farmakodynamiske effekter, som vil blive udført i Beilinson hospitalets koagulationslaboratorium.

Kodningssystemet vil være baseret på patienters lægemiddelbehandling. Dabigtran-, Rivaroxaban- og Apixaban-prøver vil blive kodet med det første bogstav i det generiske lægemiddelnavn og et løbende serienummer (såsom D-1,2,3…).

Umiddelbart efter opsamling vil hvert rør blive overført til koagulationslaboratoriet, vendt for at opnå fuldstændig blanding og derefter centrifugeret i 10 minutter ved 3000xg. Blodpladefattigt plasma vil derefter blive overført til et mærket overføringsrør og opbevaret ved -20°C. Prøverne vil blive opbevaret i koagulationslaboratoriets fryser i to måneder efter indsamling. Chromogen anti Xa-analyse vil blive udført på optøede prøver ved hjælp af kommerciel analyse (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Fortyndet thrombintidsassay vil blive udført på prøverne ved hjælp af et kommercielt assay (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, Frankrig).

Inklusionskriterier:

• Octogenarian gruppe: Alder ≥ 80 år.
• Yngre aldersgruppe: Alder ≤ 70 år.
• Tidligere diagnose af ikke-valvulær atrieflimren/fladder eller ny diagnose, dokumenteret ved elektrokardiografi
• CHA2DS2-VASc-score ≥1.
• Hæmodynamisk stabile patienter (dvs. uden kardiogent shock eller kredsløbskollaps).
• Modtagelse af DOAC'er i mindst 4 dage.
• Stabil nyrefunktion.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der forventes at stoppe DOAC'er inden for 4-8 dage (dvs. planlagt operation eller invasiv procedure)
• Patienter, der kræver dosisjustering af DOAC'er baseret på klinisk vurdering og ikke på producentens anbefalinger (dvs. akut forværring af nyrefunktionen med GFR mindre end 30 ml/min, behov for dobbelt trombocythæmmende behandling)
• Anamnese med gastrointestinale tilstande, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen betydeligt (såsom Crohns sygdom, gastrektomi).
• En historie med nyligt stof- eller alkoholmisbrug
• Samtidig behandling med kombinerede stærke P-gp-hæmmere og CYP3A4-hæmmere (såsom: grapefrugtjuice, itraconazol, lopinavir/ritonavir, clarithromycin, ritonavir, ketoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptan).
• Samtidig behandling med kombinerede stærke P-gp-inducere og CYP3A4-inducerende lægemidler (såsom: avasimibe, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, rifampin, perikon)
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed < 30 ml/min
• Patienter med forhøjede leverenzymer ALT/AST > 3 x ULN eller total bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Vægt > 120 kg.
• Gravid kvinde.

Kriterier for studieafslutning:

•Ingen.

Studievarighed- Studiets forventede varighed er 2 år.

Statistisk analyse - Stikprøvestørrelsen for denne undersøgelse blev valgt til at give en kohorte, der er stor nok til at identificere forskelle mellem grupper, baseret på tidligere undersøgelser. Beskrivende statistik vil blive brugt til at beregne sammenfattende data. Data vil blive repræsenteret som middel ± SD eller som median [5., 95. percentil], medmindre andet er angivet.

Parametriske, to-halede Students t-test eller ANOVA vil blive brugt til kontinuerte variable og χ2 og Fishers eksakte test for kategoriske variable med et forudbestemt alfa-niveau på P < 0,05. Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SAS statistisk software (version 8.2, SAS Institute, Cary, NC).