Farmakodynamika bezpośrednich doustnych antykoagulantów u pacjentów w wieku osiemdziesięciu lat z migotaniem przedsionków

Przekrojowe, prospektywne badanie pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych leczonych DOAC z powodu AF.

Populacja pacjentów Kandydatami do badania będą pacjenci w wieku powyżej 80 lat (osiemdziesięciolatkowie) oraz ≤70 lat, którzy są 1) przyjęci na Oddział Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Rabin lub do szpitala rehabilitacyjnego Beit Rivka, którzy są w trakcie leczenia DOAC przed hospitalizacja \ rehabilitacja , 2) pacjenci hospitalizowani, u których w trakcie hospitalizacji zostanie rozpoczęty DOAC oraz 3) pacjenci skierowani ambulatoryjnie na DOAC. Każdy potencjalny pacjent zostanie poddany badaniu przesiewowemu pod kątem wieku i innych czynników ryzyka krwawienia (szczególnie tych, które wymagają dostosowania dawki, takich jak niewydolność nerek, waga, leki potencjalnie wchodzące w interakcje) w ramach leczenia DOAC.

Kohorty badawcze

Badacze planują ocenić poziomy DOACS wśród 120 pacjentów, którzy będą leczeni jednym z trzech dostępnych środków:

Grupa 1) sześćdziesięciu pacjentów, którzy będą leczeni bezpośrednim inhibitorem Xa Apiksabanem – 40 osiemdziesięciolatków i 20 młodszych niż 70 lat.

Grupa 2) czterdziestu pacjentów, którzy będą leczeni bezpośrednim inhibitorem Xa Rywaroksabanem - 20 osiemdziesięciolatków i 20 młodszych niż 70 lat Grupa 3) dwudziestu pacjentów, którzy będą leczeni bezpośrednim inhibitorem trombiny Dabigatran - 10 osiemdziesięciolatków, którzy otrzymają zalecane zmniejszone dawki dostosowane do wieku dawki (110 mg dwa razy na dobę) i 10 pacjentów w wieku poniżej 70 lat.

Decyzja o kontynuacji i/lub rozpoczęciu DOAC, jak również dawkowaniu, będzie należeć do lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których przepisana dawka nie będzie zgodna z aktualnymi zaleceniami, zostaną wykluczeni, chyba że przed włączeniem zostanie dokonana odpowiednia modyfikacja.

Świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów przed włączeniem do badania. Dane demograficzne pacjenta zostaną udokumentowane na początku badania i będą obejmować: wiek, płeć, masę ciała i wzrost, choroby współistniejące, przyjmowane jednocześnie leki, wyniki badań krwi (morfologia krwi, INR, aPTT, testy czynnościowe nerek, elektrolity i enzymy wątrobowe). Oceny ryzyka CHA2DS2-VASc i HAS-BLED zostaną obliczone dla każdego zakwalifikowanego pacjenta. Rzeczywista masa ciała zostanie określona podczas rekrutacji za pomocą znormalizowanej, skalibrowanej wagi.

Analiza farmakodynamiczna DOAC zostanie przeprowadzona przy użyciu komercyjnych zestawów do DTT i AFXa. Poziomy leku będą mierzone w stanie stacjonarnym (poprzez poziomy) iw Tmax (czas, w którym obserwuje się maksymalne szczytowe stężenie w surowicy).

Próbki DTT i AFXa zostaną pobrane po co najmniej 4 dniach całkowitego przestrzegania zasad konsumpcji DOAC. W przypadku pacjenta hospitalizowanego poziomy leku będą uzyskiwane przed wypisem pacjenta. Próbka w stanie stacjonarnym zostanie pobrana tuż przed poranną dawką (poziomy minimalne). Maksymalne DTT i AFXa (w Tmax) zostaną określone na podstawie próbki krwi pobranej 2 godziny po porannej dawce dabigatranu i 3 godziny po podaniu apiksabanu/rywaroksabanu.

Wszystkie próbki krwi zostaną pobrane, gdy stan kliniczny pacjenta będzie stabilny i nie odbiega od stanu wyjściowego dobowego (w tym stabilnej funkcji nerek). Ponadto przed pobraniem krwi zapewnione zostanie przestrzeganie przepisanej dawki DOAC przez co najmniej 4 kolejne dni. Zgodnie z tym, hospitalizowani pacjenci mogą zostać wypisani i później zaproszeni na oddział w celu pobrania próbek poziomu leku, na podstawie uznania lekarza prowadzącego (na przykład w przypadku wątpliwego przestrzegania zaleceń w ciągu ostatnich 4 dni lub w celu umożliwienia pełnego wyzdrowienia po istotnej zmianie stanu zdrowia) stan : schorzenie).

Wszystkie próbki krwi do badania zostaną pobrane przez lekarza prowadzącego. Próbki krwi (2 probówki po 3 ml każda) zostaną zakodowane i pobrane do probówek z cytrynianem 3,2% w celu pomiaru efektów farmakodynamicznych, które zostaną przeprowadzone w laboratorium krzepnięcia szpitala Beilinson.

System kodowania będzie oparty na farmakoterapii pacjentów. Próbki dabigtranu, rywaroksabanu i apiksabanu będą kodowane za pomocą pierwszej litery nazwy leku generycznego i bieżącego numeru seryjnego (np. D-1,2,3…).

Natychmiast po pobraniu każda probówka zostanie przeniesiona do laboratorium koagulacyjnego, odwrócona w celu uzyskania całkowitego wymieszania, a następnie wirowana przez 10 min przy 3000 xg. Osocze ubogie w płytki krwi zostanie następnie przeniesione do oznaczonej probówki do przenoszenia i przechowywane w temperaturze -20°C. Próbki będą przechowywane w zamrażarce laboratoryjnej koagulacji przez dwa miesiące po pobraniu. Analiza chromogennego testu anty-Xa zostanie przeprowadzona na rozmrożonych próbkach przy użyciu komercyjnego testu (Liquid anty-Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Test czasu trombinowego po rozcieńczeniu zostanie przeprowadzony na próbkach przy użyciu komercyjnego testu (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, Francja).

Kryteria przyjęcia:

• Grupa osiemdziesięcioletnia: Wiek ≥ 80 lat.
• Młodsza grupa wiekowa: Wiek ≤ 70 lat.
• Wcześniejsze rozpoznanie niezastawkowego migotania/trzepotania przedsionków lub nowe rozpoznanie udokumentowane elektrokardiografią
• Wynik CHA2DS2-VASc ≥1.
• Pacjenci stabilni hemodynamicznie (tj. bez wstrząsu kardiogennego lub zapaści krążeniowej).
• Otrzymywanie DOAC przez co najmniej 4 dni.
• Stabilna czynność nerek.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których oczekuje się zaprzestania stosowania DOAC w ciągu 4-8 dni (tj. planowana operacja lub zabieg inwazyjny)
• Pacjenci, którzy wymagają dostosowania dawki DOAC na podstawie oceny klinicznej, a nie zaleceń producenta (tj. ostre pogorszenie czynności nerek z GFR poniżej 30 ml/min, konieczność zastosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej)
• Historia chorób żołądkowo-jelitowych, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie leku (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, gastrektomia).
• Historia niedawnego nadużywania narkotyków lub alkoholu
• Jednoczesne leczenie złożonymi silnymi inhibitorami P-gp i inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: sok grejpfrutowy, itrakonazol, lopinawir z rytonawirem, klarytromycyna, rytonawir, ketokonazol, indynawir z rytonawirem, koniwaptan).
• Jednoczesne leczenie złożonymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4 (takimi jak: awasimib, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ziele dziurawca)
• Szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min
• Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 3 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN.
• Waga > 120 kg.
• Kobieta w ciąży.

Kryteria zakończenia studiów:

•Nic.

Czas trwania badania — przewidywany czas trwania badania wynosi 2 lata.

Analiza statystyczna — Wielkość próby do tego badania została dobrana tak, aby zapewnić wystarczająco dużą kohortę, aby zidentyfikować różnice między grupami na podstawie wcześniejszych badań. Statystyki opisowe będą wykorzystywane do obliczania danych zbiorczych. Dane będą przedstawiane jako średnia ± SD lub jako mediana [5., 95. percentyl], o ile nie wskazano inaczej.

Dla zmiennych ciągłych zostaną użyte parametryczne, dwustronne testy t-Studenta lub ANOVA, a dla zmiennych kategorialnych o z góry określonym poziomie alfa P < 0,05 zostaną zastosowane testy χ2 i Fishera. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS (wersja 8.2, SAS Institute, Cary, Karolina Północna).