Farmacodinâmica de anticoagulantes orais diretos em pacientes octogenários com fibrilação atrial

Um estudo transversal, prospectivo de pacientes hospitalizados e ambulatoriais, que são tratados com DOACs para FA.

População de pacientes Os candidatos para o estudo serão pacientes com mais de 80 anos (octogenários) e aqueles ≤70 anos que são 1) admitidos na divisão de Medicina Interna do Rabin Medical Center ou no hospital de reabilitação Beit Rivka que estão em tratamento de DOAC antes de sua internação \ reabilitação , 2) pacientes internados nos quais DOAC será iniciado durante a internação e 3) pacientes ambulatoriais encaminhados para DOACs. Cada paciente em potencial será rastreado quanto à idade e outros fatores de risco para sangramento (especificamente aqueles que requerem ajuste de dose, como insuficiência renal, peso, drogas potencialmente interativas) sob tratamento com DOAC.

coortes de estudo

Os investigadores planejam avaliar os níveis de DOACS entre 120 pacientes que serão tratados por um dos três agentes disponíveis:

Grupo 1) sessenta pacientes que serão tratados com o inibidor direto de Xa Apixabana - 40 octogenários e 20 menores de 70 anos.

Grupo 2) quarenta pacientes que serão tratados com inibidor direto de Xa Rivaroxabana - 20 octogenários e 20 menores de 70 anos Grupo 3) vinte pacientes que serão tratados com inibidor direto de trombina Dabigatrana - 10 pacientes octogenários que receberão redução recomendada ajustada por idade dosagem (110 mg bid) e 10 pacientes com menos de 70 anos.

A decisão de continuar e/ou iniciar o DOAC, bem como a dosagem, ficará a critério do médico assistente. Os pacientes nos quais a dosagem prescrita não estiver de acordo com as recomendações atuais serão excluídos, a menos que o ajuste apropriado seja feito antes da inscrição.

O consentimento informado será obtido de todos os pacientes antes da inscrição no estudo. Os dados demográficos do paciente serão documentados no início do estudo e incluirão: idade, sexo, peso corporal e altura, comorbidades, medicamentos concomitantes, resultados de exames de sangue (hemograma completo, INR, aPTT, testes de função renal, eletrólitos e enzimas hepáticas). Os escores de risco CHA2DS2-VASc e HAS-BLED serão calculados para cada paciente inscrito. O peso corporal real será determinado no recrutamento com uma balança padronizada e calibrada.

A análise farmacodinâmica dos DOACs será realizada utilizando kits comerciais para DTT e AFXa. Os níveis da droga serão medidos no estado estacionário (através dos níveis) e no Tmax (o tempo em que a concentração sérica máxima é observada).

DTT e AFXa serão amostrados após pelo menos 4 dias de adesão completa ao consumo de DOAC. No caso de paciente hospitalizado, os níveis do medicamento serão obtidos antes da alta do paciente. A amostra de estado estacionário será coletada imediatamente antes da dose matinal (níveis mínimos). DTT e AFXa máximos (em Tmax) serão determinados por amostra de sangue coletada 2 horas após a dose matinal com dabigatrana e 3 horas com Apixabana/Rivaroxabana.

Todas as amostras de sangue serão coletadas quando a condição clínica do paciente estiver estável e não diferir de seu estado diário basal (incluindo funções renais estáveis). Além disso, a adesão à dosagem prescrita do DOAC por pelo menos 4 dias consecutivos será assegurada antes da coleta de sangue. Assim, os pacientes hospitalizados podem receber alta e ser convidados posteriormente para a enfermaria para amostragem do nível de medicamento, a critério do médico responsável pela inscrição (por exemplo, no caso de adesão questionável nos últimos 4 dias ou para permitir a recuperação total de alteração significativa no quadro clínico). doença).

Todas as amostras de sangue para o estudo serão coletadas pelo médico assistente. As amostras de sangue (2 tubos de 3 ml cada) serão codificadas e coletadas em tubos com citrato 3,2% para mensuração dos efeitos farmacodinâmicos, que serão realizadas no laboratório de coagulação do hospital Beilinson.

O sistema de codificação será baseado no tratamento medicamentoso do paciente. As amostras de dabigtran, rivaroxabana e apixabana serão codificadas com a primeira letra do nome do medicamento genérico e um número de série corrente (como D-1,2,3…).

Imediatamente após a coleta, cada tubo será transferido para o laboratório de coagulação, invertido para obter a mistura completa e depois centrifugado por 10 min a 3000xg. O plasma pobre em plaquetas será então transferido para um tubo de transferência rotulado e armazenado a -20°C. As amostras serão mantidas no freezer do laboratório de coagulação por dois meses após a coleta. A análise do ensaio cromogênico anti Xa será realizada em amostras descongeladas usando ensaio comercial (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, EUA). O ensaio de tempo de trombina diluída será realizado nas amostras usando um ensaio comercial (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, France).

Critério de inclusão:

• Grupo octogenário: Idade ≥ 80 anos.
• Faixa etária mais jovem: Idade ≤ 70 anos.
• Diagnóstico prévio de fibrilação/flutter atrial não valvular ou novo diagnóstico, documentado por eletrocardiograma
• Pontuação CHA2DS2-VASc ≥1.
• Pacientes hemodinamicamente estáveis ​​(ou seja, sem choque cardiogênico ou colapso circulatório).
• Receber DOACs por pelo menos 4 dias.
• Função renal estável.

Critério de exclusão:

• Pacientes que devem interromper os DOACs dentro de 4 a 8 dias (ou seja, operação planejada ou procedimento invasivo)
• Pacientes que necessitam de ajuste de dose de DOACs com base no julgamento clínico e não nas recomendações do fabricante (ou seja, deterioração aguda da função renal com TFG inferior a 30 ml/min, necessidade de terapia antiplaquetária dupla)
• História de condições gastrointestinais que podem afetar significativamente a absorção de medicamentos (como doença de Crohn, gastrectomia).
• Uma história recente de abuso de drogas ou álcool
• Tratamento concomitante com medicamentos inibidores potentes da gp-P combinados e inibidores da CYP3A4 (tais como: sumo de toranja, itraconazol, lopinavir/ritonavir, claritromicina, ritonavir, cetoconazol, indinavir/ritonavir, conivaptano).
• Tratamento concomitante com medicamentos indutores fortes de P-gp combinados e indutores de CYP3A4 (tais como: avasimiba, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, erva de São João)
• Taxa de filtração glomerular estimada < 30 ml/min
• Pacientes com enzimas hepáticas elevadas ALT/AST > 3 x LSN ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN.
• Peso > 120 kg.
• Mulher grávida.

Critérios de encerramento do estudo:

•Nenhum.

Duração do estudo - A duração prevista do estudo é de 2 anos.

Análise estatística - O tamanho da amostra para este estudo foi escolhido para fornecer uma coorte grande o suficiente para identificar diferenças entre os grupos, com base em estudos anteriores. Estatísticas descritivas serão usadas para calcular os dados resumidos. Os dados serão representados como média ± DP ou como mediana [5º, 95º percentil], salvo indicação em contrário.

Testes t de Student bicaudais ou ANOVA paramétricos serão usados ​​para variáveis ​​contínuas e o teste χ2 e exato de Fisher para variáveis ​​categóricas com um nível alfa predeterminado de P < 0,05. A análise estatística será realizada usando o software estatístico SAS (versão 8.2, SAS Institute, Cary, NC).