Farmacodinamica diretta degli anticoagulanti orali nei pazienti ottuagenari con fibrillazione atriale

Uno studio prospettico trasversale su pazienti ospedalizzati e ambulatoriali, trattati con DOAC per FA.

Popolazione di pazienti I candidati per lo studio saranno pazienti di età superiore a 80 anni (ottantenni) e quelli di età ≤70 anni che sono 1) ricoverati presso la divisione di medicina interna del Rabin Medical Center o presso l'ospedale di riabilitazione di Beit Rivka che sono in trattamento di DOAC prima del loro ricovero \ riabilitazione, 2) pazienti ospedalizzati nei quali verrà avviato il DOAC durante il ricovero e 3) pazienti ambulatoriali indirizzati ai DOAC. Ogni potenziale paziente verrà sottoposto a screening per età e altri fattori di rischio per sanguinamento (in particolare quelli che richiedono un aggiustamento della dose come insufficienza renale, peso, farmaci potenzialmente interagenti) durante il trattamento con DOAC.

Coorti di studio

Gli investigatori intendono valutare i livelli di DOACS tra 120 pazienti che saranno trattati con uno dei tre agenti disponibili:

Gruppo 1) sessanta pazienti che saranno trattati con l'inibitore diretto della Xa Apixaban - 40 ottantenni e 20 di età inferiore ai 70 anni.

Gruppo 2) quaranta pazienti che saranno trattati con l'inibitore diretto della Xa Rivaroxaban - 20 ottantenni e 20 di età inferiore ai 70 anni Gruppo 3) venti pazienti che saranno trattati con l'inibitore diretto della trombina Dabigatran - 10 pazienti ottantenni che riceveranno la riduzione raccomandata aggiustata per età dosaggio (110 mg bid) e 10 pazienti di età inferiore ai 70 anni.

La decisione di continuare e/o iniziare il DOAC, nonché il dosaggio, sarà a discrezione del medico curante. Saranno esclusi i pazienti nei quali il dosaggio prescritto non sarà conforme alle attuali raccomandazioni, a meno che non vengano apportati opportuni aggiustamenti prima dell'arruolamento.

Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i pazienti prima dell'arruolamento nello studio. I dati demografici del paziente saranno documentati al basale e includeranno: età, sesso, peso corporeo e altezza, comorbidità, farmaci concomitanti, risultati degli esami del sangue (emocromo completo, INR, aPTT, test di funzionalità renale, elettroliti ed enzimi epatici). I punteggi di rischio CHA2DS2-VASc e HAS-BLED saranno calcolati per ciascun paziente arruolato. Il peso corporeo effettivo sarà determinato al momento del reclutamento con una bilancia standardizzata e calibrata.

L'analisi farmacodinamica dei DOAC sarà effettuata utilizzando kit commerciali per DTT e AFXa. I livelli di farmaco saranno misurati allo stato stazionario (attraverso i livelli) e al Tmax (il tempo in cui si osserva la massima concentrazione sierica di picco).

DTT e AFXa saranno campionati dopo almeno 4 giorni di completa aderenza per il consumo di DOAC. Nel caso di paziente ospedalizzato, i livelli di farmaco saranno ottenuti prima della dimissione del paziente. Il campione allo stato stazionario verrà prelevato appena prima della dose mattutina (livelli minimi). Il massimo DTT e AFXa (a Tmax) saranno determinati dal campione di sangue prelevato 2 ore dopo la dose mattutina con dabigatran e 3 ore con Apixaban/Rivaroxaban.

Tutti i campioni di sangue verranno prelevati quando le condizioni cliniche del paziente sono stabili e non differiscono dal suo stato giornaliero di base (incluse le funzioni renali stabili). Inoltre, prima del prelievo di sangue sarà assicurato il rispetto del dosaggio prescritto del DOAC per almeno 4 giorni consecutivi. Di conseguenza, i pazienti ricoverati possono essere dimessi e invitati successivamente in reparto per il campionamento del livello di farmaco a discrezione del medico arruolante (ad esempio, in caso di aderenza discutibile negli ultimi 4 giorni o per consentire il pieno recupero da un cambiamento significativo nelle condizioni mediche condizione).

Tutti i campioni di sangue per lo studio saranno prelevati dal medico curante. I campioni di sangue (2 provette da 3 ml ciascuna) saranno codificati e raccolti in provette citrate al 3,2% per la misurazione degli effetti farmacodinamici, che sarà eseguita nel laboratorio di coagulazione dell'ospedale Beilinson.

Il sistema di codifica sarà basato sul trattamento farmacologico dei pazienti. I campioni di Dabigtran, Rivaroxaban e Apixaban saranno codificati con la prima lettera nel nome del farmaco generico e un numero di serie progressivo (come D-1,2,3...).

Immediatamente dopo la raccolta, ogni provetta verrà trasferita al laboratorio di coagulazione, capovolta per ottenere una miscelazione completa e quindi centrifugata per 10 min a 3000xg. Il plasma povero di piastrine verrà quindi trasferito in una provetta di trasferimento etichettata e conservato a -20°C. I campioni saranno conservati nel congelatore del laboratorio di coagulazione per due mesi dopo la raccolta. L'analisi cromogenica dell'anti Xa sarà eseguita su campioni scongelati utilizzando saggi commerciali (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Il test del tempo di trombina diluito sarà eseguito sui campioni utilizzando un test commerciale (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, France).

Criterio di inclusione:

• Gruppo di ottantenni: età ≥ 80 anni.
• Fascia d'età più giovane: Età ≤ 70 anni.
• Pregressa diagnosi di fibrillazione/flutter atriale non valvolare o nuova diagnosi, documentata mediante elettrocardiografia
• Punteggio CHA2DS2-VASc ≥1.
• Pazienti emodinamicamente stabili (cioè senza shock cardiogeno o collasso circolatorio).
• Ricevere DOAC per almeno 4 giorni.
• Funzione renale stabile.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che dovrebbero interrompere i DOAC entro 4-8 giorni (es. operazione pianificata o procedura invasiva)
• Pazienti che richiedono un aggiustamento della dose dei DOAC sulla base del giudizio clinico e non delle raccomandazioni del produttore (ad es. deterioramento acuto della funzionalità renale con GFR inferiore a 30 ml/min, necessità di doppia terapia antipiastrinica)
• Storia di condizioni gastrointestinali che potrebbero avere un impatto significativo sull'assorbimento del farmaco (come il morbo di Crohn, la gastrectomia).
• Una storia di recente abuso di droghe o alcol
• Trattamento concomitante con farmaci combinati di potenti inibitori della P-gp e inibitori del CYP3A4 (come: succo di pompelmo, itraconazolo, lopinavir/ritonavir, claritromicina, ritonavir, ketoconazolo, indinavir/ritonavir, conivaptan).
• Trattamento concomitante con potenti induttori della P-gp combinati e farmaci induttori del CYP3A4 (come: avasimibe, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min
• Pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 3 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN.
• Peso > 120 kg.
• Gestante.

Criteri di conclusione dello studio:

•Nessuno.

Durata dello studio- La durata prevista dello studio è di 2 anni.

Analisi statistica - La dimensione del campione per questo studio è stata scelta per fornire una coorte sufficientemente ampia da identificare le differenze tra i gruppi, sulla base di studi precedenti. Le statistiche descrittive saranno utilizzate per calcolare i dati di riepilogo. I dati saranno rappresentati come media ± DS o come mediana [5°, 95° percentile], se non diversamente indicato.

Verranno utilizzati i test t di Student parametrici a due code o ANOVA per variabili continue e il test esatto χ2 e Fisher per variabili categoriali con un livello alfa predeterminato di P < 0.05. L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il software statistico SAS (versione 8.2, SAS Institute, Cary, NC).