Farmakodynamika přímých perorálních antikoagulancií u oktogenních pacientů s fibrilací síní

Průřezová, prospektivní studie hospitalizovaných a ambulantních pacientů, kteří jsou léčeni DOAC pro FS.

Populace pacientů Kandidáti na studii budou pacienti starší 80 let (osmdesátníky) a ti ≤ 70 let, kteří jsou 1) přijati do oddělení interního lékařství v Rabin Medical Center nebo do rehabilitační nemocnice Beit Rivka, kteří jsou před léčbou DOAC léčeni hospitalizace \ rehabilitace, 2) hospitalizovaní pacienti, u kterých bude DOAC zahájen během hospitalizace a 3) ambulantní pacienti na DOAC. U každého potenciálního pacienta bude v rámci léčby DOAC vyšetřen věk a další rizikové faktory krvácení (zejména ty, které vyžadují úpravu dávky, jako je selhání ledvin, hmotnost, potenciálně interagující léky).

Studijní kohorty

Vyšetřovatelé plánují vyhodnotit hladiny DOACS u 120 pacientů, kteří budou léčeni jedním ze tří dostupných přípravků:

Skupina 1) šedesát pacientů, kteří budou léčeni přímým inhibitorem Xa Apixabanem – 40 osmdesátníků a 20 mladších 70 let.

Skupina 2) 40 pacientů, kteří budou léčeni přímým inhibitorem Xa Rivaroxaban - 20 osmdesátníků a 20 mladších 70 let Skupina 3) 20 pacientů, kteří budou léčeni přímým inhibitorem trombinu Dabigatran - 10 osmdesátníků, kteří dostanou věkově upravený doporučený snížený dávka (110 mg dvakrát denně) a 10 pacientů mladších 70 let.

Rozhodnutí pokračovat a/nebo zahájit DOAC, stejně jako dávkování, bude na uvážení ošetřujícího lékaře. Pacienti, u kterých nebude předepsané dávkování odpovídat současným doporučením, budou vyloučeni, pokud nebude před zařazením provedena vhodná úprava.

Před zařazením do studie bude od všech pacientů získán informovaný souhlas. Demografické údaje pacienta budou zdokumentovány na začátku a budou zahrnovat: věk, pohlaví, tělesnou hmotnost a výšku, komorbidity, souběžné léky, výsledky krevních testů (kompletní krevní obraz, INR, aPTT, testy renálních funkcí, elektrolyty a jaterní enzymy). Skóre rizika CHA2DS2-VASc a HAS-BLED se vypočítá pro každého zařazeného pacienta. Skutečná tělesná hmotnost bude určena při náboru pomocí standardizované, kalibrované váhy.

Farmakodynamická analýza DOAC bude provedena pomocí komerčních kitů pro DTT a AFXa. Hladiny léčiva budou měřeny v ustáleném stavu (přes hladiny) a při Tmax (doba, kdy je pozorována maximální maximální koncentrace v séru).

DTT a AFXa budou odebírány po alespoň 4 dnech úplného dodržování pro spotřebu DOAC. V případě hospitalizovaného pacienta budou hladiny léku získány před propuštěním pacienta. Vzorek v ustáleném stavu bude odebrán těsně před ranní dávkou (minimální hladiny). Maximální DTT a AFXa (při Tmax) budou stanoveny odběrem krve 2 hodiny po ranní dávce dabigatranu a 3 hodiny po podání Apixabanu/Rivaroxabanu.

Všechny vzorky krve budou odebrány, když je klinický stav pacienta stabilní a neliší se od jeho výchozího denního stavu (včetně stabilních funkcí ledvin). Kromě toho bude před odběrem krve zajištěno dodržování předepsaného dávkování DOAC po dobu nejméně 4 po sobě jdoucích dnů. V souladu s tím mohou být hospitalizovaní pacienti propuštěni a později pozváni na oddělení k odběru vzorků léku na základě uvážení zařazujícího lékaře (například v případě pochybné adherence v posledních 4 dnech nebo pro umožnění úplného zotavení z významné změny zdravotního stavu stav).

Všechny vzorky krve pro studii odebere ošetřující lékař. Vzorky krve (2 zkumavky po 3 ml) budou kódovány a odebírány do 3,2% citrátových zkumavek pro měření farmakodynamických účinků, které bude provedeno v koagulační laboratoři nemocnice Beilinson.

Systém kódování bude založen na protidrogové léčbě pacientů. Vzorky Dabigtranu, Rivaroxabanu a Apixabanu budou kódovány prvním písmenem v generickém názvu léku a průběžným sériovým číslem (jako např. D-1,2,3…).

Ihned po odběru bude každá zkumavka přenesena do koagulační laboratoře, převrácena, aby se dosáhlo úplného promíchání, a poté centrifugována po dobu 10 minut při 3000xg. Plazma chudá na krevní destičky bude poté přenesena do označené přenosové zkumavky a skladována při -20 °C. Vzorky budou po odběru dva měsíce uchovávány v koagulačním laboratorním mrazáku. Analýza chromogenního anti Xa testu bude provedena na rozmražených vzorcích za použití komerčního testu (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Test zředěného trombinového času bude proveden na vzorcích za použití komerčního testu (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, Francie).

Kritéria pro zařazení:

• Skupina osmdesátníků: Věk ≥ 80 let.
• Mladší věková skupina: Věk ≤ 70 let.
• Předchozí diagnóza nevalvulární fibrilace / flutter síní nebo nová diagnóza, dokumentovaná elektrokardiografií
• CHA2DS2-VASc skóre ≥1.
• Hemodynamicky stabilní pacienti (tj. bez kardiogenního šoku nebo oběhového kolapsu).
• Příjem DOAC po dobu alespoň 4 dnů.
• Stabilní funkce ledvin.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, u kterých se očekává, že přestanou DOAC během 4-8 dnů (tj. plánovaná operace nebo invazivní výkon)
• Pacienti, kteří vyžadují úpravu dávky DOAC na základě klinického úsudku a nikoli na základě doporučení výrobce (tj. akutní zhoršení funkce ledvin s GFR nižší než 30 ml/min, nutnost duální protidestičkové terapie)
• Anamnéza gastrointestinálních stavů, které by mohly významně ovlivnit absorpci léku (jako je Crohnova choroba, gastrektomie).
• Anamnéza nedávného zneužívání drog nebo alkoholu
• Souběžná léčba kombinovanými silnými inhibitory P-gp a inhibitory CYP3A4 (jako jsou: grapefruitová šťáva, itrakonazol, lopinavir/ritonavir, klarithromycin, ritonavir, ketokonazol, indinavir/ritonavir, conivaptan).
• Současná léčba kombinovanými silnými induktory P-gp a léky indukujícími CYP3A4 (jako jsou: avasimib, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampin, třezalka tečkovaná)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 30 ml/min
• Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST > 3 x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5 x ULN.
• Hmotnost > 120 kg.
• Těhotná žena.

Kritéria pro ukončení studia:

•Žádný.

Délka studia – Předpokládaná délka studia jsou 2 roky.

Statistická analýza - Velikost vzorku pro tuto studii byla zvolena tak, aby poskytla dostatečně velkou kohortu pro identifikaci rozdílů mezi skupinami na základě předchozích studií. Pro výpočet souhrnných dat bude použita popisná statistika. Data budou reprezentována jako průměr ± SD nebo jako medián [5., 95. percentil], pokud není uvedeno jinak.

Parametrické, dvoustranné Studentovy t-testy nebo ANOVA budou použity pro spojité proměnné a χ2 a Fisherův exaktní test pro kategorické proměnné s předem stanovenou hladinou alfa P < 0,05. Statistická analýza bude provedena pomocí statistického softwaru SAS (verze 8.2, SAS Institute, Cary, NC).