Pharmacodynamie des anticoagulants oraux directs chez les patients octogénaires atteints de fibrillation auriculaire

Une étude prospective transversale de patients hospitalisés et ambulatoires, qui sont traités avec des AOD pour la FA.

Population de patients Les candidats à l'étude seront des patients âgés de plus de 80 ans (octogénaires) et ceux ≤ 70 ans qui sont 1) admis à la division de médecine interne du centre médical de Rabin ou à l'hôpital de réadaptation de Beit Rivka qui suivent un traitement d'AOD avant leur hospitalisation \ réadaptation , 2) patients hospitalisés chez qui AOD sera initié pendant l'hospitalisation et 3) patients ambulatoires référés sous AOD. Chaque patient potentiel fera l'objet d'un dépistage de l'âge et d'autres facteurs de risque de saignement (en particulier ceux qui nécessitent un ajustement de la dose tels que l'insuffisance rénale, le poids, les médicaments pouvant interagir) dans le cadre du traitement par AOD.

Cohortes d'étude

Les chercheurs prévoient d'évaluer les niveaux de DOACS chez 120 patients qui seront traités par l'un des trois agents disponibles :

Groupe 1) soixante patients qui seront traités par l'inhibiteur direct du Xa Apixaban - 40 octogénaires et 20 de moins de 70 ans.

Groupe 2) quarante patients qui seront traités par l'inhibiteur direct de Xa Rivaroxaban - 20 octogénaires et 20 de moins de 70 ans Groupe 3) vingt patients qui seront traités par l'inhibiteur direct de la thrombine Dabigatran - 10 patients octogénaires qui recevront la réduction recommandée adaptée à l'âge dose (110 mg bid) et 10 patients de moins de 70 ans.

La décision de poursuivre et/ou d'initier l'AOD ainsi que la posologie sera à la discrétion du médecin traitant. Les patients chez qui la posologie prescrite ne sera pas conforme aux recommandations actuelles seront exclus, à moins qu'un ajustement approprié ne soit effectué avant l'inscription.

Le consentement éclairé sera obtenu de tous les patients avant l'inscription à l'étude. Les données démographiques du patient seront documentées au départ et comprendront : l'âge, le sexe, le poids et la taille, les comorbidités, les médicaments concomitants, les résultats des tests sanguins (numération sanguine complète, INR, aPTT, tests de la fonction rénale, électrolytes et enzymes hépatiques). Les scores de risque CHA2DS2-VASc et HAS-BLED seront calculés pour chaque patient inscrit. Le poids corporel réel sera déterminé lors du recrutement avec une échelle standardisée et calibrée.

L'analyse pharmacodynamique des AOD sera réalisée à l'aide de kits commerciaux pour le DTT et l'AFXa. Les niveaux de médicament seront mesurés à l'état d'équilibre (niveaux intermédiaires) et à Tmax (le moment auquel la concentration sérique maximale est observée).

Le DTT et l'AFXa seront prélevés après au moins 4 jours d'adhésion complète pour la consommation de DOAC. Dans le cas d'un patient hospitalisé, les niveaux de médicament seront obtenus avant la sortie du patient. L'échantillon à l'état d'équilibre sera prélevé juste avant la dose du matin (niveaux creux). Le DTT et l'AFXa maximaux (à Tmax) seront déterminés par un échantillon de sang prélevé 2 heures après la dose du matin avec le dabigatran et 3 heures avec Apixaban/Rivaroxaban.

Tous les échantillons de sang seront prélevés lorsque l'état clinique du patient est stable et ne diffère pas de son état quotidien de base (y compris des fonctions rénales stables). De plus, le respect de la posologie prescrite de l'AOD pendant au moins 4 jours consécutifs sera assuré avant le prélèvement sanguin. En conséquence, les patients hospitalisés peuvent être renvoyés et invités plus tard dans le service pour un échantillonnage du niveau de médicament à la discrétion du médecin recruteur (par exemple, en cas d'observance douteuse au cours des 4 derniers jours ou pour permettre une récupération complète après un changement important de l'état de santé). condition).

Tous les échantillons de sang pour l'étude seront prélevés par le médecin traitant. Les échantillons de sang (2 tubes de 3 ml chacun) seront codés et collectés dans des tubes citratés à 3,2% pour la mesure des effets pharmacodynamiques, qui sera réalisée dans le laboratoire de coagulation de l'hôpital Beilinson.

Le système de codage sera basé sur le traitement médicamenteux des patients. Les échantillons de Dabigtran, Rivaroxaban et Apixaban seront codés avec la première lettre du nom générique du médicament et un numéro de série courant (tel que D-1,2,3…).

Immédiatement après la collecte, chaque tube sera transféré au laboratoire de coagulation, inversé pour obtenir un mélange complet, puis centrifugé pendant 10 min à 3000xg. Le plasma pauvre en plaquettes sera ensuite transféré dans un tube de transfert étiqueté et conservé à -20°C. Les échantillons seront conservés dans le congélateur du laboratoire de coagulation pendant deux mois après le prélèvement. L'analyse par dosage chromogénique anti Xa sera effectuée sur des échantillons décongelés à l'aide d'un dosage commercial (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Un dosage du temps de thrombine dilué sera effectué sur les échantillons à l'aide d'un dosage commercial (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, France).

Critère d'intégration:

• Groupe octogénaire : Age ≥ 80 ans.
• Tranche d'âge plus jeune : Âge ≤ 70 ans.
• Diagnostic antérieur de fibrillation auriculaire non valvulaire / flutter ou nouveau diagnostic, documenté par électrocardiographie
• Score CHA2DS2-VASc ≥1.
• Patients hémodynamiquement stables (c'est-à-dire sans choc cardiogénique ni collapsus circulatoire).
• Recevoir des AOD pendant au moins 4 jours.
• Fonction rénale stable.

Critère d'exclusion:

• Les patients dont on s'attend à ce qu'ils arrêtent les AOD dans les 4 à 8 jours (c.-à-d. opération planifiée ou procédure invasive)
• Les patients qui nécessitent un ajustement de la dose des AOD en fonction du jugement clinique et non des recommandations du fabricant (c.-à-d. détérioration aiguë de la fonction rénale avec DFG inférieur à 30 ml/min, nécessité d'une bithérapie antiplaquettaire)
• Antécédents de troubles gastro-intestinaux pouvant avoir un impact significatif sur l'absorption des médicaments (comme la maladie de Crohn, la gastrectomie).
• Une histoire d'abus récent de drogue ou d'alcool
• Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants combinés de la P-gp et des inhibiteurs du CYP3A4 (tels que : jus de pamplemousse, itraconazole, lopinavir/ritonavir, clarithromycine, ritonavir, kétoconazole, indinavir/ritonavir, conivaptan).
• Traitement concomitant avec de puissants inducteurs combinés de la P-gp et des médicaments inducteurs du CYP3A4 (tels que : avasimibe, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, millepertuis)
• Débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min
• Patients avec des enzymes hépatiques élevées ALT/AST > 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN.
• Poids > 120 kg.
• Femme enceinte.

Critères de fin d'étude :

•Aucun.

Durée de l'étude - La durée prévue de l'étude est de 2 ans.

Analyse statistique - La taille de l'échantillon pour cette étude a été choisie pour fournir une cohorte suffisamment grande pour identifier les différences entre les groupes, sur la base des études précédentes. Les statistiques descriptives seront utilisées pour calculer les données récapitulatives. Les données seront représentées sous forme de moyenne ± ET ou de médiane [5e, 95e centile], sauf indication contraire.

Les tests t de Student paramétriques bilatéraux ou ANOVA seront utilisés pour les variables continues et le test exact de χ2 et de Fisher pour les variables catégorielles avec un niveau alpha prédéterminé de P < 0,05. L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel statistique SAS (version 8.2, SAS Institute, Cary, NC).