Direkt orala antikoagulantia Farmakodynamik hos octogenarian patienter med förmaksflimmer

En tvärsnitts, prospektiv studie av inlagda och ambulerande patienter, som behandlas med DOAC för AF.

Patientpopulation Kandidater för studien kommer att vara patienter äldre än 80 år (ålder åtta år) och de ≤70 år som är 1) inlagda på internmedicinska avdelningen i Rabin Medical Center eller på Beit Rivka rehabiliteringssjukhus som behandlas med DOAC innan deras sjukhusvistelse \ rehabilitering, 2) inlagda patienter hos vilka DOAC kommer att initieras under sjukhusvistelse och 3) remitterade ambulerande patienter på DOAC. Varje potentiell patient kommer att screenas för ålder och andra riskfaktorer för blödning (särskilt de som kräver dosjustering såsom njursvikt, vikt, potentiellt interagerande läkemedel) under DOAC-behandling.

Studiekohorter

Utredarna planerar att bedöma DOACS-nivåer bland 120 patienter som kommer att behandlas av ett av de tre tillgängliga medlen:

Grupp 1) sextio patienter som kommer att behandlas med den direkta Xa-hämmaren Apixaban - 40 åttaåriga och 20 yngre än 70 år.

Grupp 2) fyrtio patienter som kommer att behandlas med direkt Xa-hämmare Rivaroxaban - 20 åttaåriga och 20 yngre än 70 år Grupp 3) tjugo patienter som kommer att behandlas med den direkta trombinhämmaren Dabigatran - 10 åttaåriga patienter som kommer att få åldersjusterat rekommenderat reducerat dos (110 mg två gånger dagligen) och 10 patienter yngre än 70 år.

Beslut om att fortsätta och/eller påbörja DOAC samt doseringen kommer att fattas av den behandlande läkaren. Patienter hos vilka den ordinerade dosen inte kommer att överensstämma med gällande rekommendationer kommer att exkluderas, såvida inte lämplig justering kommer att göras före inskrivningen.

Informerat samtycke kommer att erhållas från alla patienter innan studieregistreringen. Patienternas demografiska data kommer att dokumenteras vid baslinjen och kommer att inkludera: ålder, kön, kroppsvikt och längd, samsjukligheter, samtidiga läkemedel, blodprovsresultat (fullständigt blodvärde, INR, aPTT, njurfunktionstester, elektrolyter och leverenzymer). CHA2DS2-VASc och HAS-BLED riskpoäng kommer att beräknas för varje inskriven patient. Faktisk kroppsvikt kommer att fastställas vid rekrytering med en standardiserad, kalibrerad våg.

DOACs farmakodynamiska analys kommer att utföras med kommersiella kit för DTT och AFXa. Läkemedelsnivåerna kommer att mätas vid steady state (genomnivåer) och vid Tmax (den tidpunkt då maximal serumkoncentration observeras).

DTT och AFXa kommer att provtas efter minst 4 dagars fullständig efterlevnad för DOAC-konsumtion. I fallet med inlagd patient kommer läkemedelsnivåer att erhållas innan patienten skrivs ut. Steady state-provet kommer att tas strax före morgondosen (dalvärden). Maximal DTT och AFXa (vid Tmax) kommer att bestämmas genom blodprov taget 2 timmar efter morgondosen med dabigatran och 3 timmar med Apixaban/Rivaroxaban.

Alla blodprover kommer att tas när patientens kliniska tillstånd är stabilt och inte skiljer sig från hans/hennes dagliga baslinjestatus (inklusive stabila njurfunktioner). Dessutom kommer en efterlevnad av den föreskrivna dosen av DOAC under minst 4 dagar i följd att säkerställas före blodprovtagning. Följaktligen kan sjukhuspatienter skrivas ut och bjudas in senare till avdelningen för provtagning av läkemedelsnivå baserat på den inskrivande läkarens bedömning (till exempel i fallet med tvivelaktig följsamhet under de senaste 4 dagarna eller för att tillåta fullständig återhämtning från betydande förändringar i medicinsk skick).

Alla blodprover för studien kommer att tas av den behandlande läkaren. Blodproverna (2 rör på 3 ml vardera) kommer att kodas och samlas in i 3,2 % citratrör för mätning av de farmakodynamiska effekterna, vilket kommer att utföras i Beilinson sjukhus koagulationslabb.

Kodsystemet kommer att baseras på patientens läkemedelsbehandling. Dabigtran-, Rivaroxaban- och Apixaban-prover kommer att kodas med den första bokstaven i det generiska läkemedelsnamnet och ett löpande serienummer (som D-1,2,3...).

Omedelbart efter insamling kommer varje rör att överföras till koagulationslaboratoriet, vändas för att uppnå fullständig blandning och centrifugeras sedan i 10 minuter vid 3000xg. Blodplättsfattig plasma kommer sedan att överföras till ett märkt överföringsrör och förvaras vid -20°C. Proverna kommer att förvaras i koagulationslabbfrysen i två månader efter insamling. Kromogen anti Xa analysanalys kommer att utföras på tinade prover med kommersiell analys (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). Analys av utspädd trombintid kommer att utföras på proverna med användning av en kommersiell analys (hemoclot trombininhibitorer, Hyphen Biomed, Frankrike).

Inklusionskriterier:

• Octogenarian grupp : Ålder ≥ 80 år.
• Yngre åldersgrupp: Ålder ≤ 70 år.
• Tidigare diagnos av icke-valvulärt förmaksflimmer/fladder eller ny diagnos, dokumenterad med elektrokardiografi
• CHA2DS2-VASc poäng ≥1.
• Hemodynamiskt stabila patienter (dvs utan kardiogen chock eller cirkulationskollaps).
• Ta emot DOAC i minst 4 dagar.
• Stabil njurfunktion.

Exklusions kriterier:

• Patienter som förväntas sluta med DOAC inom 4-8 dagar (dvs. planerad operation eller invasiv ingrepp)
• Patienter som behöver dosjustering av DOAC baserat på klinisk bedömning och inte på tillverkarens rekommendationer (dvs. akut försämrad njurfunktion med GFR mindre än 30 ml/min, behov av dubbel trombocythämmande behandling)
• Historik om gastrointestinala tillstånd som avsevärt kan påverka läkemedelsabsorptionen (såsom Crohns sjukdom, gastrektomi).
• En historia av nyligen drog- eller alkoholmissbruk
• Samtidig behandling med kombinerade starka P-gp-hämmare och CYP3A4-hämmare läkemedel (såsom: grapefruktjuice, itrakonazol, lopinavir/ritonavir, klaritromycin, ritonavir, ketokonazol, indinavir/ritonavir, konivaptan).
• Samtidig behandling med kombinerade starka P-gp-inducerare och CYP3A4-inducerare (såsom: avasimibe, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampin, johannesört)
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 30 ml/min
• Patienter med förhöjda leverenzymer ALAT/ASAT > 3 x ULN eller totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Vikt > 120 kg.
• Gravid kvinna.

Kriterier för att avsluta studien:

•Ingen.

Studietid - Studiens förväntade varaktighet är 2 år.

Statistisk analys - Urvalsstorleken för denna studie valdes för att ge en kohort som är tillräckligt stor för att identifiera skillnader mellan grupper, baserat på tidigare studier. Beskrivande statistik kommer att användas för att beräkna sammanfattande data. Data kommer att representeras som medelvärde ± SD eller som median [5:e, 95:e percentilen], om inte annat anges.

Parametriska, tvåsidiga Students t-test eller ANOVA kommer att användas för kontinuerliga variabler och χ2 och Fishers exakta test för kategoriska variabler med en förutbestämd alfanivå på P < 0,05. Statistisk analys kommer att utföras med hjälp av SAS statistisk programvara (version 8.2, SAS Institute, Cary, NC).