Pharmakodynamik direkter oraler Antikoagulanzien bei achtzigjährigen Patienten mit Vorhofflimmern

Eine prospektive Querschnittsstudie an hospitalisierten und ambulanten Patienten, die mit DOAKs gegen Vorhofflimmern behandelt werden.

Patientenpopulation Kandidaten für die Studie sind Patienten, die älter als 80 Jahre sind (Achtzigjährige) und solche ≤70 Jahre, die 1) in die Abteilung für Innere Medizin des Rabin Medical Center oder in das Rehabilitationskrankenhaus Beit Rivka eingeliefert werden und vor ihrer DOAK behandelt werden Krankenhausaufenthalt \ Rehabilitation, 2) Krankenhauspatienten, bei denen DOAC während des Krankenhausaufenthalts eingeleitet wird, und 3) überwiesene ambulante Patienten auf DOACs. Jeder potenzielle Patient wird im Rahmen der DOAC-Behandlung auf Alter und andere Risikofaktoren für Blutungen (insbesondere diejenigen, die eine Dosisanpassung erfordern, wie Nierenversagen, Gewicht, potenziell wechselwirkende Arzneimittel) untersucht.

Studienkohorten

Die Forscher planen, die DOACS-Spiegel bei 120 Patienten zu bestimmen, die mit einem der drei verfügbaren Wirkstoffe behandelt werden:

Gruppe 1) sechzig Patienten, die mit dem direkten Xa-Inhibitor Apixaban behandelt werden – 40 Achtzigjährige und 20 jünger als 70 Jahre.

Gruppe 2) 40 Patienten, die mit dem direkten Xa-Inhibitor Rivaroxaban behandelt werden – 20 Achtzigjährige und 20 jünger als 70 Jahre Gruppe 3) 20 Patienten, die mit dem direkten Thrombininhibitor Dabigatran behandelt werden – 10 Achtzigjährige, die eine altersangepasste reduzierte empfohlene Dosis erhalten Dosierung (110 mg bid) und 10 Patienten jünger als 70 Jahre.

Die Entscheidung, DOAK fortzusetzen und/oder einzuleiten, sowie die Dosierung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Patienten, bei denen die verschriebene Dosierung nicht den aktuellen Empfehlungen entspricht, werden ausgeschlossen, es sei denn, es wird vor der Aufnahme eine entsprechende Anpassung vorgenommen.

Von allen Patienten wird vor der Aufnahme in die Studie eine informierte Zustimmung eingeholt. Die demografischen Daten des Patienten werden zu Studienbeginn dokumentiert und umfassen: Alter, Geschlecht, Körpergewicht und -größe, Komorbiditäten, gleichzeitige Medikation, Bluttestergebnisse (vollständiges Blutbild, INR, aPTT, Nierenfunktionstests, Elektrolyte und Leberenzyme). CHA2DS2-VASc- und HAS-BLED-Risikowerte werden für jeden aufgenommenen Patienten berechnet. Das tatsächliche Körpergewicht wird bei der Rekrutierung mit einer standardisierten, kalibrierten Waage bestimmt.

Die pharmakodynamische Analyse von DOACs wird mit kommerziellen Kits für DTT und AFXa durchgeführt. Die Arzneimittelspiegel werden im Steady State (Durchgangsspiegel) und bei Tmax (dem Zeitpunkt, an dem die maximale Serumspitzenkonzentration beobachtet wird) gemessen.

DTT und AFXa werden nach mindestens 4 Tagen vollständiger Einhaltung für den DOAC-Konsum beprobt. Im Falle eines Krankenhauspatienten werden die Arzneimittelspiegel vor der Entlassung des Patienten ermittelt. Die Steady-State-Probe wird kurz vor der morgendlichen Dosis (Talspiegel) entnommen. Maximale DTT und AFXa (bei Tmax) werden anhand einer Blutprobe bestimmt, die 2 Stunden nach der Morgendosis mit Dabigatran und 3 Stunden nach der Einnahme von Apixaban/Rivaroxaban entnommen wird.

Alle Blutproben werden entnommen, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist und sich nicht von seinem täglichen Ausgangszustand (einschließlich stabiler Nierenfunktionen) unterscheidet. Zusätzlich wird vor der Blutentnahme die Einhaltung der vorgeschriebenen Dosierung des DOAK an mindestens 4 aufeinanderfolgenden Tagen sichergestellt. Dementsprechend können stationäre Patienten nach Ermessen des einschreibenden Arztes entlassen und später auf die Station zur Probenahme des Medikamentenspiegels eingeladen werden (z Zustand).

Alle Blutproben für die Studie werden vom behandelnden Arzt entnommen. Die Blutproben (2 Röhrchen mit je 3 ml) werden kodiert und in Röhrchen mit 3,2 % Zitrat zur Messung der pharmakodynamischen Wirkungen gesammelt, die im Gerinnungslabor des Beilinson-Krankenhauses durchgeführt werden.

Das Codierungssystem basiert auf der medikamentösen Behandlung des Patienten. Dabigtran-, Rivaroxaban- und Apixaban-Proben werden mit dem Anfangsbuchstaben des generischen Arzneimittelnamens und einer fortlaufenden Seriennummer (z. B. D-1,2,3…) codiert.

Unmittelbar nach der Entnahme wird jedes Röhrchen in das Gerinnungslabor gebracht, umgedreht, um eine vollständige Durchmischung zu erreichen, und dann 10 Minuten lang bei 3000 x g zentrifugiert. Plättchenarmes Plasma wird dann in ein beschriftetes Transferröhrchen überführt und bei -20 °C gelagert. Die Proben werden nach der Entnahme zwei Monate lang im Gefrierschrank des Gerinnungslabors aufbewahrt. Die chromogene Anti-Xa-Assay-Analyse wird an aufgetauten Proben unter Verwendung eines kommerziellen Assays durchgeführt (Liquid Anti Xa, Instrumentation Laboratory, MA, USA). An den Proben wird ein verdünnter Thrombinzeitassay unter Verwendung eines kommerziellen Assays (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, Frankreich) durchgeführt.

Einschlusskriterien:

• Achtzigjährige Gruppe: Alter ≥ 80 Jahre.
• Jüngere Altersgruppe: Alter ≤ 70 Jahre.
• Frühere Diagnose von nicht-valvulärem Vorhofflimmern / -flattern oder neue Diagnose, dokumentiert durch Elektrokardiographie
• CHA2DS2-VASc-Score ≥1.
• Hämodynamisch stabile Patienten (d. h. ohne kardiogenen Schock oder Kreislaufkollaps).
• Erhalt von DOAKs für mindestens 4 Tage.
• Stabile Nierenfunktion.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, von denen erwartet wird, dass sie DOAKs innerhalb von 4-8 Tagen (d. h. geplante Operation oder invasiver Eingriff)
• Patienten, die eine Dosisanpassung von DOACs aufgrund einer klinischen Einschätzung und nicht aufgrund der Empfehlungen des Herstellers (d. h. akute Verschlechterung der Nierenfunktion mit GFR unter 30 ml/min, Notwendigkeit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung)
• Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte, die die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen könnten (z. B. Morbus Crohn, Gastrektomie).
• Eine Geschichte des jüngsten Drogen- oder Alkoholmissbrauchs
• Gleichzeitige Behandlung mit kombinierten starken P-gp-Hemmern und CYP3A4-Hemmern (wie: Grapefruitsaft, Itraconazol, Lopinavir/Ritonavir, Clarithromycin, Ritonavir, Ketoconazol, Indinavir/Ritonavir, Conivaptan).
• Gleichzeitige Behandlung mit kombinierten starken P-gp-Induktoren und CYP3A4-Induktoren (wie: Avasimibe, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampin, Johanniskraut)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min
• Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Gewicht > 120 kg.
• Schwangere Frau.

Studienabbruchkriterien:

•Keiner.

Studiendauer – Die erwartete Studiendauer beträgt 2 Jahre.

Statistische Analyse – Die Stichprobengröße für diese Studie wurde so gewählt, dass eine Kohorte bereitgestellt wird, die groß genug ist, um Unterschiede zwischen den Gruppen auf der Grundlage früherer Studien zu identifizieren. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um zusammenfassende Daten zu berechnen. Die Daten werden als Mittelwert ± SD oder als Median [5., 95. Perzentil] dargestellt, sofern nicht anders angegeben.

Parametrische, zweiseitige Student-t-Tests oder ANOVA werden für kontinuierliche Variablen und der exakte χ2- und Fisher-Test für kategoriale Variablen mit einem vorbestimmten Alpha-Niveau von P < 0,05 verwendet. Die statistische Analyse wird unter Verwendung der SAS-Statistiksoftware (Version 8.2, SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.