Фармакодинамика прямых пероральных антикоагулянтов у восьмидесятилетних пациентов с фибрилляцией предсердий

Поперечное проспективное исследование госпитализированных и амбулаторных пациентов, получающих ПОАК по поводу ФП.

Популяция пациентов Кандидатами для исследования будут пациенты старше 80 лет (восьмидесятилетние) и те, кто ≤70 лет, 1) госпитализированные в отделение внутренней медицины в Медицинском центре Рабина или в реабилитационную больницу Бейт-Ривка, которые проходят лечение ПОАК до их госпитализация \ реабилитация, 2) госпитализированные пациенты, у которых ППОАК будут начаты во время госпитализации, и 3) направленные амбулаторные пациенты на ППОАК. Каждый потенциальный пациент будет проверен на возраст и другие факторы риска кровотечения (в частности, те, которые требуют коррекции дозы, такие как почечная недостаточность, вес, потенциально взаимодействующие препараты) при лечении ПОАК.

Исследовательские когорты

Исследователи планируют оценить уровни ПОАКС среди 120 пациентов, которых будут лечить одним из трех доступных агентов:

Группа 1) 60 пациентов, которым будет назначено лечение прямым ингибитором Ха Апиксабан - 40 восьмидесятилетних и 20 моложе 70 лет.

Группа 2) сорок пациентов, которые будут получать прямой ингибитор Ха ривароксабана - 20 восьмидесятилетних и 20 моложе 70 лет Группа 3) двадцать пациентов, которые будут лечиться прямым ингибитором тромбина дабигатраном - 10 восьмидесятилетних пациентов, которые будут получать рекомендованную сниженную дозу с поправкой на возраст дозы (110 мг 2 раза в день) и 10 пациентов моложе 70 лет.

Решение о продолжении и/или начале приема НОАК, а также о дозировке остается на усмотрение лечащего врача. Пациенты, у которых назначенная доза не будет соответствовать текущим рекомендациям, будут исключены, если до включения в исследование не будет произведена соответствующая корректировка.

Информированное согласие будет получено от всех пациентов до включения в исследование. Демографические данные пациента будут задокументированы на исходном уровне и будут включать: возраст, пол, массу тела и рост, сопутствующие заболевания, сопутствующие лекарства, результаты анализов крови (общий анализ крови, МНО, АЧТВ, тесты функции почек, электролиты и ферменты печени). Оценки риска CHA2DS2-VASc и HAS-BLED будут рассчитываться для каждого зарегистрированного пациента. Фактическая масса тела будет определяться при наборе с помощью стандартизированных калиброванных весов.

Фармакодинамический анализ ПОАК будет проводиться с использованием коммерческих наборов для DTT и AFXa. Уровни лекарственного средства будут измеряться в равновесном состоянии (сквозные уровни) и при Tmax (время, когда наблюдается максимальная пиковая концентрация в сыворотке).

Пробы DTT и AFXa будут отобраны по крайней мере через 4 дня после полного соблюдения режима приема ПОАК. В случае госпитализации пациента уровни препарата будут получены до выписки пациента. Образец устойчивого состояния будет взят непосредственно перед утренней дозой (минимальные уровни). Максимальный DTT и AFXa (при Tmax) будут определяться в образце крови, взятом через 2 часа после утренней дозы дабигатрана и через 3 часа после приема апиксабана/ривароксабана.

Все образцы крови будут взяты, когда клиническое состояние пациента будет стабильным и не будет отличаться от его/ее исходного ежедневного состояния (включая стабильную функцию почек). Кроме того, перед забором крови будет обеспечено соблюдение предписанной дозы ПОАК в течение как минимум 4 дней подряд. Соответственно, госпитализированные пациенты могут быть выписаны, а затем приглашены в палату для забора проб на уровень препарата по усмотрению лечащего врача (например, в случае сомнительной приверженности в течение последних 4 дней или для полного выздоровления после значительных изменений в медицинском обслуживании). состояние).

Все образцы крови для исследования будут взяты лечащим врачом. Образцы крови (2 пробирки по 3 мл каждая) будут кодированы и собраны в пробирки с 3,2% цитратом для измерения фармакодинамических эффектов, которые будут выполняться в коагуляционной лаборатории больницы Бейлинсон.

Система кодирования будет основана на медикаментозном лечении пациентов. Образцы дабигтрана, ривароксабана и апиксабана будут кодироваться первой буквой в названии непатентованного препарата и серийным номером (например, D-1,2,3…).

Сразу после сбора каждая пробирка будет передана в лабораторию коагуляции, перевернута для достижения полного перемешивания, а затем центрифугирована в течение 10 минут при 3000xg. Плазму с низким содержанием тромбоцитов затем переносят в маркированную пробирку для переноса и хранят при температуре -20°C. Образцы будут храниться в морозильной камере лаборатории коагуляции в течение двух месяцев после сбора. Анализ хромогенного анти-Ха будет выполняться на размороженных образцах с использованием коммерческого анализа (Liquid anti Xa, Instrumentation Laboratory, Массачусетс, США). Для образцов будет проведен анализ разбавленного тромбинового времени с использованием коммерческого анализа (Hemoclot Thrombin Inhibitors, Hyphen Biomed, Франция).

Критерии включения:

• Восьмидесятилетняя группа: возраст ≥ 80 лет.
• Младшая возрастная группа: возраст ≤ 70 лет.
• Предыдущий диагноз неклапанной фибрилляции/трепетания предсердий или новый диагноз, подтвержденный электрокардиографией
• Оценка CHA2DS2-VASc ≥1.
• Гемодинамически стабильные пациенты (т. е. без кардиогенного шока или циркуляторного коллапса).
• Прием ПОАК не менее 4 дней.
• Стабильная функция почек.

Критерий исключения:

• Пациенты, у которых ожидается отмена ПОАК в течение 4–8 дней (т. плановая операция или инвазивная процедура)
• Пациенты, которым требуется коррекция дозы ПОАК на основании клинического суждения, а не рекомендаций производителя (т. острое ухудшение функции почек при СКФ менее 30 мл/мин, необходимость двойной антиагрегантной терапии)
• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, которые могут значительно повлиять на всасывание лекарств (например, болезнь Крона, гастрэктомия).
• История недавнего злоупотребления наркотиками или алкоголем
• Сопутствующее лечение комбинированными сильными ингибиторами P-gp и препаратами-ингибиторами CYP3A4 (такими как грейпфрутовый сок, итраконазол, лопинавир/ритонавир, кларитромицин, ритонавир, кетоконазол, индинавир/ритонавир, кониваптан).
• Сопутствующее лечение комбинированными сильными индукторами P-gp и индукторами CYP3A4 (такими как: авасимиб, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин.
• Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 3 х ВГН или общим билирубином ≥ 1,5 х ВГН.
• Вес > 120 кг.
• Беременная женщина.

Критерии прекращения исследования:

•Никто.

Продолжительность исследования. Ожидаемая продолжительность исследования составляет 2 года.

Статистический анализ. Размер выборки для этого исследования был выбран таким образом, чтобы обеспечить когорту, достаточно большую для выявления различий между группами на основе предыдущих исследований. Для расчета сводных данных будет использоваться описательная статистика. Данные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана [5-й, 95-й процентиль], если не указано иное.

Для непрерывных переменных будут использоваться параметрические двусторонние t-критерии Стьюдента или ANOVA, а для категориальных переменных — критерий χ2 и точный критерий Фишера с заданным альфа-уровнем P <0,05. Статистический анализ будет проводиться с использованием статистического программного обеспечения SAS (версия 8.2, SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).