エンドトキシン血症時のEA-230のPK/PD
実験的ヒト内毒素血症中の自然免疫応答に対するEA-230の単回静脈内用量の増加の影響に関する無作為化二重盲検プラセボ対照臨床安全性、忍容性および薬物動態/動的研究
調査の概要
詳細な説明
免疫系は生存に不可欠ですが、さまざまな病気は免疫応答の不適切な活性化から発生します。 関節リウマチのような一連の自己炎症性疾患に加えて、免疫系の不適切または望ましくない活性化は、敗血症などの感染症、心臓動脈バイパス移植などの大手術の後、癌治療における放射線療法の後、または臓器移植後に発生する可能性があります。 .
自己炎症性疾患の場合、過去数十年で、免疫系の一部を特異的に標的とする治療法が利用できるようになりました. 1 つの抗原または受容体を特異的にブロックする「生物学的製剤」である組換え抗体の開発は、慢性自己免疫疾患の治療に多大な影響を与えました。 ただし、これらの治療法は、敗血症などの他のタイプの (急性) 全身性炎症には効果がないことが示されています。
誇張された炎症反応の多くの下流の結果の中で、臓器の損傷と機能不全が最も深刻であり、ほとんどの場合腎臓に関係しています. これは、心肺バイパスを伴う心臓手術にも当てはまります。この手術では、炎症カスケードを含むさまざまな要因が一時的な腎機能の低下または永久的な喪失さえ引き起こします。 腎不全は重症患者の死亡率に対する独立した予後因子であるため、急性腎障害の予防を目的とした治療が必要です。
EA-230 は、敗血症などの全身性炎症状態の治療、および急性腎障害 (AKI) などの炎症関連臓器機能障害の治療のために開発されている新規の薬理学的化合物です。 これは、ヒト絨毛性ゴナドトロピン ホルモン (hCG) に由来する線形テトラペプチドです。 それは抗炎症特性を示しており、敗血症または全身性炎症のいくつかの前臨床モデルで臓器不全から保護します。これについては以下で詳しく説明します. 最も注目すべきは、EA-230 が動物の腹部敗血症の際に腎臓に顕著な保護効果を示したことです。 EA-230 は ex vivo で好中球および単球の炎症誘発性応答を減衰させ、in vivo での全身性炎症中の組織への好中球の流入が無効になるため、EA-230 は急性期の好中球の有害な影響から宿主を保護することによって作用すると考えられています。全身性炎症性疾患、特に腎臓の臓器損傷を防ぎます。
EA-230 の薬理学、薬物動態学、毒物学に関する広範な研究を行った結果、EA-230 の単回投与量を段階的に増やしてヒトでの最初の研究が以前に実施され、EA-230 が静脈注射まで十分に許容されることが示されました。 30 mg/kg を 1 日 3 回 (1 日量 90 mg/kg) 3 日間投与し、試験治療に関連する有害事象は発生しませんでした。 低用量のエンドトキシンの投与によって誘発された全身性炎症のヒトモデルでは、EA-230は、1回の静脈内投与で自然免疫応答を減衰させることを示しました。 エンドトキシン投与の 30 分後に EA-230 を投与したにも関わらず、10 mg/kg の用量を投与しました。 その研究では、完全な用量および濃度反応プロファイルは収集されませんでした。 さらに、これまでは EA-230 のボーラス投与のみがテストされていましたが、15 分未満の短い最終半減期を考慮すると、EA-230 のより長い時間間隔にわたる連続投与がより効果的である可能性があります。
そのため、患者における最初の「概念実証」研究のために用量または用量範囲を選択する前に、炎症におけるEA-230応答のプロファイルを完成させるために、健康なボランティアを対象とした追加の第I相研究が必要です。 EA-230 の安全性プロファイルは、これまでに対処された 90 mg/kg の 1 日用量を超えて拡張する必要があります。エスカレーション中に収集された用量および濃度応答情報は、患者の概念実証試験の用量を提供します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Gelderland
-
Nijmegen、Gelderland、オランダ、6525 GA
- Intensive care, research unit, Radboud University Medical Centre
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳から35歳まで
- 第2部 男性専用
- 被験者とそのパートナーは、信頼できる避妊方法を使用しています
- BMI 18 ～ 30 kg/m²、体重の下限は 50 kg
- 病歴、健康診断、バイタルサイン、心電図、および臨床検査パラメータによって決定される健康
除外基準:
- -研究中および研究1日目の前7日以内に、薬物、レクリエーション薬、または抗酸化ビタミンサプリメントを控えたくない。
- ニコチン、アルコール、または研究の 1 日前以内に棄権したくない 1 日目
- -LPSが投与された試験への以前の参加
- -研究の3か月前までに重大な失血または献血を伴う手術または外傷 1日目
特に心血管疾患の病歴、徴候または症状：
- -頻繁な血管迷走神経虚脱または起立性低血圧の病歴
- 安静時脈拍数 ≤45 または ≥100 拍/分
- 高血圧（収縮期RR＞160または拡張期RR＞90）
- 低血圧（収縮期RR <100または拡張期RR <50）
- 心電図上の伝導異常
- 腎機能障害: 血漿クレアチニン >120 µmol/L
- -肝機能検査（アルカリホスファターゼ、AST、ALTおよび/またはγ-GT）が正常上限の2倍以上。
- 喘息の病歴
- アトピー体質
- -治験薬の投与前2週間以内のCRPが、感染症を含む通常の上限または臨床的に重大な急性疾患の上限の2倍を超える。
- -治験薬による治療、または治験薬投与前の30日以内の他の臨床試験への参加。
- -治験プロトコルを遵守できないことが知られている、または疑われている。
- -使用される薬物製剤の賦形剤に対する既知の過敏症。
- -書面によるインフォームドコンセントを個人的に提供できない（言語的または精神的な理由など）および/または研究に参加する。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
アクティブコンパレータ：EA-230 (30mg/kg)
被験者はEA-230、30 mg / kgを受け取ります
|
ｔ＝０で、３０、９０または１８０ｍｇ／ｋｇのＥＡ－２３０を２時間かけて静脈内投与する。
他の名前：
t=0 で 2ng/kg の精製大腸菌エンドトキシンを静脈内投与
他の名前：
|
|
アクティブコンパレータ：EA-230 (90mg/kg)
被験者はEA-230、90 mg / kgを受け取ります
|
ｔ＝０で、３０、９０または１８０ｍｇ／ｋｇのＥＡ－２３０を２時間かけて静脈内投与する。
他の名前：
t=0 で 2ng/kg の精製大腸菌エンドトキシンを静脈内投与
他の名前：
|
|
アクティブコンパレータ：EA-230 (180mg/kg)
被験者はEA-230、180 mg / kgを受け取ります
|
ｔ＝０で、３０、９０または１８０ｍｇ／ｋｇのＥＡ－２３０を２時間かけて静脈内投与する。
他の名前：
t=0 で 2ng/kg の精製大腸菌エンドトキシンを静脈内投与
他の名前：
|
|
プラセボコンパレーター：プラセボ
被験者はプラセボを受ける
|
t=0 で 2ng/kg の精製大腸菌エンドトキシンを静脈内投与
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
治療関連の（重篤な）有害事象で表される安全性と忍容性
時間枠：14日目の総(S)AE
|
有害事象には、ベースラインと比較したバイタルサインの臨床的に有意な変動（血圧および心拍数）、静脈注射部位での局所注入反応が含まれます。
IMP 注入、ベースラインと比較した ECG の臨床的に有意な変化、およびベースラインと比較した臨床検査パラメータの臨床的に有意な偏差 (Hb、Ht、白血球、血小板、白血球分画血球数、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、尿素、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、 γGT、CK、CRP)
|
14日目の総(S)AE
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
サイトカイン
時間枠：ベースライン (t=-1.5 および t=0)、t=0.5、t=1、t=1.5 t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、および t=24 時間IMPおよびエンドトキシン投与後
|
TNF-α、IL-6およびIL-10、IL-8、IL12-p70、IL-1RA、MCP-1、ICAM、VCAM、MIP1-α、MIP1-β、
|
ベースライン (t=-1.5 および t=0)、t=0.5、t=1、t=1.5 t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、および t=24 時間IMPおよびエンドトキシン投与後
|
|
薬物動態 - EA-230 のレベル
時間枠：ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
EA-230および可能であれば代謝物の血漿中濃度
|
ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
|
薬物動態 - AUC
時間枠：ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
EA-230 の血漿中濃度対時間曲線下面積 (AUC)、および可能であれば代謝物
|
ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
|
薬物動態 - ピーク血漿レベル
時間枠：ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
EA-230 の Cmax と、可能であれば代謝物
|
ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
|
薬物動態 - 半減期
時間枠：ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
EA-230 の血漿終末 t1/2 レベル、および可能であれば代謝物
|
ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
|
薬物動態 - 分布
時間枠：ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
EA-230 および可能であれば代謝物の分布量 (V)
|
ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
|
薬物動態 - クリアランス
時間枠：ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
EA-230 および可能であれば代謝物のクリアランス (Cl)
|
ベースライン時、t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8、t=24 時間後 IMP およびエンドトキシン投与
|
|
腎機能 - GFR
時間枠：IMP en エンドトキシン投与の前日、投与中、投与の 1 日後
|
イオヘキソールのクリアランス、内因性クレアチニン クリアランスによって測定され、MDRD を使用して血清クレアチニンのクリアランスによって推定される GFR。
|
IMP en エンドトキシン投与の前日、投与中、投与の 1 日後
|
|
腎機能 - 腎障害マーカー
時間枠：ベースライン時 (t=-1.5 および t=0)、t=3、t=6、t=9、t=12 および t=24 時間後 IMP en エンドトキシン投与
|
尿 NGAL、KIM-1、L-FABP、および血漿シスタチン C によって測定された腎障害マーカー。
|
ベースライン時 (t=-1.5 および t=0)、t=3、t=6、t=9、t=12 および t=24 時間後 IMP en エンドトキシン投与
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：P Pickkers, MD, Prof.、Radboud University Medical Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。