PK/PD de EA-230 durante la endotoxemia

Aunque el sistema inmunitario es esencial para la supervivencia, una variedad de enfermedades se originan a partir de la activación inapropiada de la respuesta inmunitaria. Además de una variedad de enfermedades autoinflamatorias como la artritis reumatoide, la activación inapropiada o indeseable del sistema inmunitario puede ocurrir durante enfermedades infecciosas como la sepsis, después de una cirugía mayor como un injerto de derivación de la arteria cardíaca, después de la radioterapia en el tratamiento del cáncer o después de un trasplante de órganos. .

Para las enfermedades autoinflamatorias, en las últimas décadas han aparecido terapias que se dirigen específicamente a partes del sistema inmunitario. El desarrollo de "biológicos", anticuerpos recombinantes que bloquean específicamente un antígeno o receptor, ha tenido un enorme impacto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas. Sin embargo, se ha demostrado que estos tratamientos no son efectivos en otros tipos de inflamación sistémica (aguda), como la sepsis.

De las muchas consecuencias posteriores de una respuesta inflamatoria exagerada, la lesión y el fallo de los órganos es la más grave y afecta con mayor frecuencia a los riñones. Esto también es válido para la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, en la que varios factores, incluida la cascada inflamatoria, provocan una disminución temporal o incluso una pérdida permanente de la función renal. Dado que la insuficiencia renal es un factor pronóstico independiente de mortalidad en pacientes en estado crítico, los tratamientos dirigidos a prevenir la lesión renal aguda están justificados.

EA-230 es un nuevo compuesto farmacológico que se está desarrollando para el tratamiento de estados inflamatorios sistémicos como la sepsis y para el tratamiento de la disfunción orgánica asociada a la inflamación como la lesión renal aguda (AKI). Es un tetrapéptido lineal derivado de la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG). Ha mostrado propiedades antiinflamatorias y protege contra la falla orgánica en varios modelos preclínicos de sepsis o inflamación sistémica que se describirán con más detalle a continuación. En particular, EA-230 ha mostrado marcados efectos protectores en el riñón durante la sepsis abdominal en animales. Dado que EA-230 atenúa la respuesta proinflamatoria en neutrófilos y monocitos ex vivo, y se anula la entrada de neutrófilos en los tejidos durante la inflamación sistémica in vivo, se cree que EA-230 actúa protegiendo al huésped contra los efectos perjudiciales de los neutrófilos durante la inflamación aguda. enfermedades inflamatorias sistémicas, previniendo así el daño de órganos, especialmente en el riñón.

Después de realizar una extensa investigación sobre la farmacología, la farmacocinética y la toxicología de EA-230, se realizó previamente un primer estudio en humanos con dosis únicas crecientes de EA-230, que mostró que EA-230 fue bien tolerado hasta por vía i.v. dosis de 30 mg/kg tres veces al día (dosis diaria de 90 mg/kg) durante tres días, y no produjo eventos adversos relacionados con el tratamiento del estudio. En un modelo humano de inflamación sistémica provocada por la administración de una dosis baja de endotoxina, EA-230 demostró atenuar la respuesta inmunitaria innata en una sola dosis i.v. dosis de 10 mg/kg, a pesar de que EA-230 se administró 30 minutos después de la administración de la endotoxina. En ese estudio no se recopiló un perfil completo de dosis y concentración-respuesta. Además, hasta ahora, solo se probaron las administraciones en bolo de EA-230, mientras que en vista de la vida media terminal corta de menos de 15 minutos, una administración continua de EA-230 durante un intervalo de tiempo más largo puede ser más eficaz.

Por esa razón, se requiere un estudio de fase I adicional en voluntarios sanos para completar el perfil de respuesta de EA-230 en inflamación antes de que se pueda elegir una dosis o rango de dosis para un primer estudio de "prueba de concepto" en pacientes. El perfil de seguridad de EA-230 debe extenderse más allá de la dosis diaria de 90 mg/kg abordada hasta la fecha; la información sobre la respuesta de la dosis y la concentración recopilada durante el escalado proporcionará la dosis para las pruebas de prueba de concepto en pacientes.