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EA-230 在内毒素血症期间的 PK/PD

2016年6月22日 更新者：Peter Pickkers、Radboud University Medical Center

随机双盲安慰剂对照临床安全性、耐受性和药代动力学/动态研究，研究不断增加单次静脉注射剂量的 EA-230 对实验性人内毒素血症期间先天免疫反应的影响

EA-230 是一种新开发的具有抗炎特性的合成化合物。 临床前数据表明，EA-230 可能是治疗由各种原因（如手术、外伤、感染、辐射等）引起的全身性炎症的一种有价值的治疗方法。 尽管之前对健康志愿者的研究显示出极好的安全性，但需要研究每次连续输注更高剂量的安全性和耐受性。 此外，在开始对患者进行 II 期试验之前，需要进一步阐明对全身炎症的剂量效应关系。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

尽管免疫系统对生存至关重要，但多种疾病都源于免疫反应的不当激活。 除了类风湿性关节炎等一系列自身炎症性疾病外，在感染性疾病（如败血症）期间、心脏动脉旁路移植术等大手术后、癌症放射治疗后或器官移植后，免疫系统的不适当或不良激活也会发生.

对于自身炎症性疾病，在过去几十年中出现了专门针对免疫系统部分的疗法。 特异性阻断一种抗原或受体的“生物制品”、重组抗体的开发对慢性自身免疫性疾病的治疗产生了巨大影响。 然而，这些治疗已被证明对其他类型的（急性）全身性炎症无效，如败血症。

在炎症反应加剧的许多下游后果中，器官损伤和衰竭是最严重的，最常涉及肾脏。 这也适用于体外循环的心脏手术，其中包括炎症级联反应在内的多种因素会导致肾功能暂时下降甚至永久丧失。 由于肾衰竭是危重患者死亡率的独立预后因素，因此有必要进行旨在预防急性肾损伤的治疗。

EA-230 是一种新型药理化合物，正在开发用于治疗全身炎症状态，如败血症，以及用于治疗炎症相关器官功能障碍，如急性肾损伤 (AKI)。 它是一种源自人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 的线性四肽。 它在败血症或全身性炎症的几种临床前模型中显示出抗炎特性并防止器官衰竭，这将在下面进行更详细的描述。 最值得注意的是，EA-230 在动物腹部败血症期间显示出显着的肾脏保护作用。 由于 EA-230 减弱了离体嗜中性粒细胞和单核细胞的促炎反应，并且体内系统性炎症过程中嗜中性粒细胞向组织中的流入被消除，因此人们认为 EA-230 通过保护宿主免受急性期间嗜中性粒细胞的有害影响而起作用全身性炎症性疾病，从而防止器官损伤，尤其是肾脏。

在对 EA-230 的药理学、药代动力学和毒理学进行了广泛的研究后，之前进行了一项人体研究，其中 EA-230 的单剂量不断增加，结果表明 EA-230 在静脉注射时耐受性良好。 每天三次 30 mg/kg 的剂量（每日剂量为 90 mg/kg），持续三天，并且没有导致与研究治疗相关的不良事件。 在低剂量内毒素引起的全身性炎症人体模型中，EA-230 表明单次静脉注射可减弱先天免疫反应。 10 mg/kg 的剂量，即使 EA-230 在内毒素给药后 30 分钟给药。 该研究未收集完整的剂量和浓度反应曲线。 此外，到目前为止，仅对 EA-230 的推注给药进行了测试，而鉴于少于 15 分钟的短终末半衰期，在较长时间间隔内连续给药 EA-230 可能更有效。

出于这个原因，需要在健康志愿者中进行额外的 I 期研究，以完成 EA-230 在炎症反应中的概况，然后才能为患者的第一个“概念验证”研究选择剂量或剂量范围。 EA-230 的安全性必须扩展到超过迄今为止提出的 90 mg/kg 的日剂量；升级期间收集的剂量和浓度反应信息将为患者的概念验证测试提供剂量。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

60

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 荷兰
    • Gelderland
      • Nijmegen、Gelderland、荷兰、6525 GA
        • Intensive care, research unit, Radboud University Medical Centre

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 35年 (成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 18至35岁（含）
  2. 对于第 2 部分只有男性
  3. 受试者及其伴侣使用可靠的避孕方式
  4. BMI介于18至30公斤/平方米之间，体重下限为50公斤
  5. 根据病史、体格检查、生命体征、心电图和临床实验室参数确定健康

排除标准：

  1. 在研究过程中和研究第 1 天之前的 7 天内，不愿放弃任何药物、消遣性药物或抗氧化维生素补充剂。
  2. 不愿意在研究第 1 天之前的 1 天内戒掉尼古丁或酒精
  3. 以前参加过使用 LPS 的试验
  4. 研究第 1 天前 3 个月内手术或外伤伴有严重失血或献血

  5. 心血管疾病的病史、体征或症状，尤其是：

    • 频繁的血管迷走神经衰竭或体位性低血压史
    • 静息脉率≤45次或≥100次/分
    • 高血压（RR 收缩压 >160 或 RR 舒张压 >90）
    • 低血压（RR 收缩压 <100 或 RR 舒张压 <50）
    • 心电图传导异常
  6. 肾功能损害：血浆肌酐 >120 µmol/L
  7. 肝功能测试（碱性磷酸酶、AST、ALT 和/或 γ-GT）高于正常上限的 2 倍。
  8. 哮喘病史
  9. 特应性体质
  10. 在研究药物给药前 2 周内，CRP 高于正常上限的 2 倍，或有临床意义的急性疾病，包括感染。
  11. 在研究药物给药前 30 天内使用研究药物治疗或参与任何其他临床试验。
  12. 已知或怀疑不能遵守试验方案。
  13. 已知对所用药物制剂的任何赋形剂过敏。
  14. 无法亲自提供书面知情同意书（例如出于语言或精神原因）和/或参与研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：基础科学
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：EA-230 (30毫克/公斤)
受试者将接受 EA-230，30 mg/kg
药品：EA-230
在 t=0 30、90 或 180 mg/kg EA-230 将在 2 小时内静脉内给药。
其他名称：
  • AQGV
药品：内毒素
在 t=0 时，静脉注射 2ng/kg 纯化的大肠杆菌内毒素
其他名称：
  • LPS，脂多糖
有源比较器：EA-230 (90毫克/千克)
受试者将接受 EA-230，90 mg/kg
药品：EA-230
在 t=0 30、90 或 180 mg/kg EA-230 将在 2 小时内静脉内给药。
其他名称：
  • AQGV
药品：内毒素
在 t=0 时，静脉注射 2ng/kg 纯化的大肠杆菌内毒素
其他名称：
  • LPS，脂多糖
有源比较器：EA-230 (180毫克/公斤)
受试者将接受 EA-230，180 mg/kg
药品：EA-230
在 t=0 30、90 或 180 mg/kg EA-230 将在 2 小时内静脉内给药。
其他名称：
  • AQGV
药品：内毒素
在 t=0 时，静脉注射 2ng/kg 纯化的大肠杆菌内毒素
其他名称：
  • LPS，脂多糖
安慰剂比较：安慰剂
受试者接受安慰剂
药品：安慰剂
药品：内毒素
在 t=0 时，静脉注射 2ng/kg 纯化的大肠杆菌内毒素
其他名称：
  • LPS，脂多糖

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
以治疗相关（严重）不良事件表示的安全性和耐受性
大体时间：第 14 天的 (S)AE 总数
不良事件包括：与基线（血压和心率）相比生命体征的临床显着变化、静脉注射部位的局部输液反应。 IMP 输注，ECG 与基线相比有临床意义的变化，实验室参数与基线相比有临床意义的偏差（Hb、Ht、白细胞、血小板、白细胞分类血细胞计数、钠、钾、肌酐、尿素、碱性磷酸酶、ALT、AST、 γGT、CK、CRP）
第 14 天的 (S)AE 总数

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
细胞因子
大体时间：在基线（t=-1.5 和 t=0）、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时IMP 和内毒素给药后
TNF-alfa、IL-6 和 IL-10、IL-8、IL12-p70、IL-1RA、MCP-1、ICAM、VCAM、MIP1-alfa、MIP1-beta、
在基线（t=-1.5 和 t=0）、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时IMP 和内毒素给药后
药代动力学 - EA-230 的水平
大体时间：在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
EA-230 和代谢物（如果可能）的血浆水平
在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
药代动力学 - AUC
大体时间：在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
EA-230 和代谢物（如果可能）的血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积
在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
药代动力学 - 峰值血浆水平
大体时间：在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
EA-230 的 Cmax，如果可能，还有代谢物
在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
药代动力学 - 半衰期
大体时间：在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
EA-230 的血浆终末 t1/2 水平，如果可能，还有代谢物
在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
药代动力学 - 分布
大体时间：在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
EA-230 的分布体积 (V) 和代谢物（如果可能）
在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
药代动力学 - 清除率
大体时间：在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
EA-230 和代谢物（如果可能）的清除率 (Cl)
在基线时，t=0.25、t=0.5、t=1、t=1.5、t=2、t=3、t=4、t=6、t=8 和 t=24 小时后 IMP 和内毒素给药
肾功能 - GFR
大体时间：IMP内毒素给药前一天、给药期间和给药后一天
GFR，通过碘海醇清除率、内源性肌酐清除率测量，并使用 MDRD 通过血清肌酐清除率估算。
IMP内毒素给药前一天、给药期间和给药后一天
肾功能-肾损伤标志物
大体时间：在基线（t=-1.5 和 t=0）、t=3、t=6、t=9、t=12 和 t=24 小时后 IMP en 内毒素给药
通过尿液 NGAL、KIM-1、L-FABP 和血浆胱抑素 C 测量的肾损伤标志物。
在基线（t=-1.5 和 t=0）、t=3、t=6、t=9、t=12 和 t=24 小时后 IMP en 内毒素给药

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Radboud University Medical Center

合作者

Exponential Biotherapies Inc.

调查人员

  • 首席研究员：P Pickkers, MD, Prof.、Radboud University Medical Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年2月1日

初级完成 (实际的)

2015年7月1日

研究完成 (实际的)

2015年12月1日

研究注册日期

首次提交

2015年11月16日

首先提交符合 QC 标准的

2015年12月10日

首次发布 (估计)

2015年12月14日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年6月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年6月22日

最后验证

2016年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • EBI-EA230-LPS-2014

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