PK/PD de EA-230 Durante Endotoxemia
Estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de segurança, tolerabilidade e farmacocinética/dinâmica sobre os efeitos de doses intravenosas únicas crescentes de EA-230 na resposta imune inata durante a endotoxemia humana experimental
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Embora o sistema imunológico seja essencial para a sobrevivência, uma variedade de doenças se origina da ativação inadequada da resposta imune. Além de uma variedade de doenças autoinflamatórias como a artrite reumatóide, a ativação inapropriada ou indesejável do sistema imunológico pode ocorrer durante doenças infecciosas como sepse, após cirurgia de grande porte como revascularização do miocárdio, após radioterapia no tratamento do câncer ou após transplante de órgãos .
Para doenças autoinflamatórias, nas últimas décadas, surgiram terapias que visam especificamente partes do sistema imunológico. O desenvolvimento de 'biológicos', anticorpos recombinantes que bloqueiam especificamente um antígeno ou receptor, teve um enorme impacto no tratamento de doenças autoimunes crônicas. No entanto, esses tratamentos demonstraram não ser eficazes em outros tipos de inflamação sistêmica (aguda), como a sepse.
Das muitas consequências a jusante da resposta inflamatória exagerada, a lesão e a falência de órgãos são as mais graves, envolvendo mais frequentemente os rins. Isso também vale para a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, na qual vários fatores, inclusive a cascata inflamatória, causam declínio temporário ou mesmo perda permanente da função renal. Como a insuficiência renal é um fator prognóstico independente para mortalidade em pacientes gravemente enfermos, os tratamentos destinados a prevenir a lesão renal aguda são garantidos.
EA-230 é um novo composto farmacológico que está sendo desenvolvido para o tratamento de estados inflamatórios sistêmicos, como sepse, e para o tratamento de disfunções orgânicas associadas à inflamação, como lesão renal aguda (LRA). É um tetrapeptídeo linear derivado do hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG). Mostrou propriedades anti-inflamatórias e protege contra a falência de órgãos em vários modelos pré-clínicos de sepse ou inflamação sistêmica que serão descritos com mais detalhes abaixo. Mais notavelmente, o EA-230 mostrou efeitos protetores marcantes no rim durante a sepse abdominal em animais. Como o EA-230 atenua a resposta pró-inflamatória em neutrófilos e monócitos ex vivo, e o influxo de neutrófilos nos tecidos durante a inflamação sistêmica in vivo é revogado, acredita-se que o EA-230 atue protegendo o hospedeiro contra os efeitos prejudiciais dos neutrófilos durante a inflamação aguda. doenças inflamatórias sistêmicas, evitando assim danos aos órgãos, especialmente nos rins.
Tendo realizado uma extensa pesquisa sobre a farmacologia, farmacocinética e toxicologia do EA-230, um primeiro estudo em humanos foi realizado anteriormente com doses únicas crescentes de EA-230, que mostraram que o EA-230 foi bem tolerado até administração i.v. doses de 30 mg/kg três vezes ao dia (dose diária de 90 mg/kg) por três dias e não resultou em eventos adversos relacionados ao tratamento do estudo. Em um modelo humano de inflamação sistêmica provocada pela administração de uma dose baixa de endotoxina, o EA-230 mostrou atenuar a resposta imune inata em uma única aplicação i.v. dose de 10 mg/kg, embora o EA-230 tenha sido administrado 30 minutos após a administração da endotoxina. Um perfil completo de dose e concentração-resposta não foi coletado nesse estudo. Além disso, até agora, apenas as administrações em bolus de EA-230 foram testadas, enquanto em vista da meia-vida terminal curta de menos de 15 minutos, uma administração contínua de EA-230 durante um intervalo de tempo mais longo pode ser mais eficaz.
Por esse motivo, um estudo adicional de fase I em voluntários saudáveis é necessário para completar o perfil da resposta do EA-230 na inflamação antes que uma dose ou faixa de dose possa ser escolhida para um primeiro estudo de 'prova de conceito' em pacientes. O perfil de segurança do EA-230 deve ser estendido além da dose diária de 90 mg/kg abordada até o momento; as informações de resposta de dose e concentração coletadas durante o escalonamento fornecerão a dose para testes de prova de conceito em pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6525 GA
- Intensive care, research unit, Radboud University Medical Centre
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Dos 18 aos 35 anos inclusive
- Para a parte 2 apenas masculino
- Sujeitos e seus parceiros usam uma forma confiável de contracepção
- IMC entre 18 e 30 kg/m², com limite inferior de peso corporal de 50 kg
- Saudável conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e parâmetros laboratoriais clínicos
Critério de exclusão:
- Relutância em se abster de qualquer medicamento, drogas recreativas ou suplementos vitamínicos antioxidantes durante o estudo e dentro de 7 dias antes do Dia 1 do estudo.
- Falta de vontade de se abster de nicotina ou álcool ou 1 dia antes do estudo Dia 1
- Participação anterior em um estudo em que o LPS foi administrado
- Cirurgia ou trauma com perda significativa de sangue ou doação de sangue dentro de 3 meses antes do estudo Dia 1
História, sinais ou sintomas de doença cardiovascular, em particular:
- História de colapso vasovagal frequente ou de hipotensão ortostática
- Frequência de pulso em repouso ≤45 ou ≥100 batimentos/min
- Hipertensão (FR sistólica >160 ou FR diastólica >90)
- Hipotensão (FR sistólica <100 ou FR diastólica <50)
- anormalidades de condução no ECG
- Insuficiência renal: creatinina plasmática >120 µmol/L
- Provas de função hepática (fosfatase alcalina, AST, ALT e/ou γ-GT) acima de 2x o limite superior da normalidade.
- História de asma
- constituição atópica
- PCR acima de 2x o limite superior da doença aguda normal ou clinicamente significativa, incluindo infecções, dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
- Tratamento com medicamentos em investigação ou participação em qualquer outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da administração do medicamento em estudo.
- Conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo.
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente das formulações medicamentosas utilizadas.
- Incapacidade de fornecer pessoalmente consentimento informado por escrito (por exemplo, por motivos linguísticos ou mentais) e/ou participar do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: EA-230 (30mg/kg)
Os indivíduos receberão EA-230, 30 mg/kg
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em t=0 30, 90 ou 180 mg/kg EA-230 será administrado por via intravenosa durante 2 horas.
Outros nomes:
em t=0 2 ng/kg endotoxina E.Coli purificada é administrada por via intravenosa
Outros nomes:
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Comparador Ativo: EA-230 (90mg/kg)
Os indivíduos receberão EA-230, 90 mg/kg
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em t=0 30, 90 ou 180 mg/kg EA-230 será administrado por via intravenosa durante 2 horas.
Outros nomes:
em t=0 2 ng/kg endotoxina E.Coli purificada é administrada por via intravenosa
Outros nomes:
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Comparador Ativo: EA-230 (180mg/kg)
Os indivíduos receberão EA-230, 180 mg/kg
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em t=0 30, 90 ou 180 mg/kg EA-230 será administrado por via intravenosa durante 2 horas.
Outros nomes:
em t=0 2 ng/kg endotoxina E.Coli purificada é administrada por via intravenosa
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
sujeitos recebem placebo
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em t=0 2 ng/kg endotoxina E.Coli purificada é administrada por via intravenosa
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade expressas em eventos adversos (graves) relacionados ao tratamento
Prazo: total de (S)AE's no dia 14
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Os eventos adversos incluem: variação clinicamente significativa nos sinais vitais em comparação com a linha de base (pressão arterial e frequência cardíaca), reação local à infusão no local da administração i.v.
Infusão de IMP, alterações clinicamente significativas no ECG em comparação com a linha de base e desvios clinicamente significativos nos parâmetros laboratoriais em comparação com a linha de base (Hb, Ht, leucócitos, trombócitos, hemograma diferencial de leucócitos, sódio, potássio, creatinina, ureia, fosfatase alcalina, ALT, AST, γGT, CK, PCR)
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total de (S)AE's no dia 14
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Citocinas
Prazo: na linha de base (t=-1,5 e t=0), t=0,5, t=1, t=1,5 t=2, t=3, t=4, t=6, t=8 e t=24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Níveis plasmáticos sanguíneos de TNF-alfa, IL-6 e IL-10, IL-8, IL12-p70, IL-1RA, MCP-1, ICAM, VCAM, MIP1-alfa, MIP1-beta,
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na linha de base (t=-1,5 e t=0), t=0,5, t=1, t=1,5 t=2, t=3, t=4, t=6, t=8 e t=24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Farmacocinética - níveis de EA-230
Prazo: na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Níveis plasmáticos sanguíneos de EA-230 e, se possível, metabólitos
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na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Farmacocinética - AUC
Prazo: na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) de EA-230 e, se possível, metabólitos
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na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Farmacocinética - níveis plasmáticos máximos
Prazo: na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Cmax de EA-230 e, se possível, metabólitos
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na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Farmacocinética - meia-vida
Prazo: na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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níveis t1/2 terminais plasmáticos de EA-230 e, se possível, metabólitos
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na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Farmacocinética - distribuição
Prazo: na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Volume de distribuição (V) de EA-230 e, se possível, metabólitos
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na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Farmacocinética - Liberação
Prazo: na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Depuração (Cl) de EA-230 e, se possível, metabólitos
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na linha de base, t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Função renal - TFG
Prazo: um dia antes, durante e um dia após a administração de IMP en endotoxina
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TFG, medida pela depuração do iohexol, a depuração da creatinina endógena e estimada pela depuração da creatinina sérica usando MDRD.
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um dia antes, durante e um dia após a administração de IMP en endotoxina
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Função renal - marcadores de danos renais
Prazo: na linha de base (t = -1,5 e t = 0), t = 3, t = 6, t = 9, t = 12 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Marcadores de lesão renal medidos por urina NGAL, KIM-1, L-FABP e cistatina C plasmática.
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na linha de base (t = -1,5 e t = 0), t = 3, t = 6, t = 9, t = 12 e t = 24 horas após a administração de IMP e endotoxina
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: P Pickkers, MD, Prof., Radboud University Medical Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- EBI-EA230-LPS-2014
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