PK/PD af EA-230 under endotoksæmi

Selvom immunsystemet er afgørende for overlevelse, stammer en række sygdomme fra uhensigtsmæssig aktivering af immunresponset. Udover en række autoinflammatoriske sygdomme som leddegigt, kan uhensigtsmæssig eller uønsket aktivering af immunsystemet forekomme under infektionssygdomme som sepsis, efter større operationer som hjertearterie-bypass-transplantation, efter strålebehandling til behandling af cancer eller efter organtransplantation .

For autoinflammatoriske sygdomme er der i de sidste årtier kommet behandlinger til rådighed, der specifikt retter sig mod dele af immunsystemet. Udviklingen af ​​'biologiske', rekombinante antistoffer, der specifikt blokerer ét antigen eller en receptor, har haft en enorm indflydelse på behandlingen af ​​kroniske autoimmune sygdomme. Disse behandlinger har dog vist sig ikke at være effektive ved andre typer af (akut) systemisk inflammation, såsom sepsis.

Af de mange nedstrøms konsekvenser af overdreven inflammatorisk respons er organskade og svigt den mest alvorlige, som oftest involverer nyrerne. Dette gælder også for hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass, hvor forskellige faktorer, herunder den inflammatoriske kaskade, forårsager et midlertidigt fald eller endda permanent tab af nyrefunktionen. Da nyresvigt er en uafhængig prognostisk faktor for dødelighed hos kritisk syge patienter, er behandlinger rettet mod at forhindre akut nyreskade berettiget.

EA-230 er en ny farmakologisk forbindelse, der udvikles til behandling af systemiske inflammatoriske tilstande som sepsis og til behandling af inflammationsassocieret organdysfunktion som akut nyreskade (AKI). Det er et lineært tetrapeptid afledt af det humane choriongonadotropinhormon (hCG). Det har vist antiinflammatoriske egenskaber og beskytter mod organsvigt i flere prækliniske modeller af sepsis eller systemisk inflammation, som vil blive beskrevet mere detaljeret nedenfor. Mest bemærkelsesværdigt har EA-230 vist markante beskyttende virkninger i nyrerne under abdominal sepsis hos dyr. Da EA-230 dæmper den pro-inflammatoriske respons i neutrofiler og monocytter ex vivo, og neutrofil tilstrømning i væv under systemisk inflammation in vivo er ophævet, menes det, at EA-230 virker ved at beskytte værten mod de skadelige virkninger af neutrofiler under akutte systemiske inflammatoriske sygdomme, og derved forhindre organskader, især i nyrerne.

Efter at have udført omfattende forskning i farmakologi, farmakokinetik og toksikologi af EA-230, blev der tidligere udført en første i human undersøgelse med eskalerende enkeltdoser af EA-230, som viste, at EA-230 var veltolereret op til i.v. doser på 30 mg/kg tre gange dagligt (daglig dosis på 90 mg/kg) i tre dage og resulterede ikke i bivirkninger, der var relateret til undersøgelsesbehandlingen. I en human model for systemisk inflammation fremkaldt ved administration af en lav dosis endotoksin, viste EA-230 at svække det medfødte immunrespons ved en enkelt i.v. dosis på 10 mg/kg, selvom EA-230 blev administreret 30 minutter efter endotoksin-administration. En fuldstændig dosis- og koncentrations-responsprofil blev ikke indsamlet i denne undersøgelse. Derudover er der indtil nu kun blevet testet bolusadministrationer af EA-230, hvorimod i lyset af den korte terminale halveringstid på mindre end 15 minutter, kan en kontinuerlig administration af EA-230 over et længere tidsinterval være mere effektiv.

Af den grund kræves der et yderligere fase I-studie i raske frivillige for at færdiggøre profilen af ​​EA-230-respons ved inflammation, før en dosis eller dosisinterval kan vælges til en første 'bevis-of-concept' undersøgelse hos patienter. Sikkerhedsprofilen for EA-230 skal udvides ud over den daglige dosis på 90 mg/kg, der er adresseret til dato; den dosis- og koncentrationsresponsinformation, der indsamles under eskalering, vil give dosis til proof-of-concept-test hos patienter.