PK/PD av EA-230 under endotoksemi

Selv om immunsystemet er essensielt for å overleve, stammer en rekke sykdommer fra upassende aktivering av immunresponsen. I tillegg til en rekke autoinflammatoriske sykdommer som revmatoid artritt, kan upassende eller uønsket aktivering av immunsystemet oppstå under infeksjonssykdommer som sepsis, etter større operasjoner som hjertearterie-bypass-transplantasjon, etter strålebehandling i behandling av kreft eller etter organtransplantasjon .

For autoinflammatoriske sykdommer har det i løpet av de siste tiårene kommet terapier som spesifikt retter seg mot deler av immunsystemet. Utviklingen av «biologiske», rekombinante antistoffer som spesifikt blokkerer ett antigen eller reseptor, har hatt en enorm innvirkning på behandlingen av kroniske autoimmune sykdommer. Imidlertid har disse behandlingene vist seg å ikke være effektive ved andre typer (akutt) systemisk betennelse, som sepsis.

Av de mange nedstrøms konsekvensene av overdreven inflammatorisk respons, er organskade og svikt den mest alvorlige, som oftest involverer nyrene. Dette gjelder også for hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass, der ulike faktorer, inkludert den inflammatoriske kaskaden, forårsaker en midlertidig nedgang eller til og med permanent tap av nyrefunksjonen. Siden nyresvikt er en uavhengig prognostisk faktor for dødelighet hos kritisk syke pasienter, er behandlinger rettet mot å forhindre akutt nyreskade berettiget.

EA-230 er en ny farmakologisk forbindelse som utvikles for behandling av systemiske inflammatoriske tilstander som sepsis, og for behandling av betennelsesassosiert organdysfunksjon som akutt nyreskade (AKI). Det er et lineært tetrapeptid avledet fra det humane koriongonadotropinhormonet (hCG). Den har vist antiinflammatoriske egenskaper og beskytter mot organsvikt i flere prekliniske modeller av sepsis eller systemisk inflammasjon som vil bli beskrevet mer detaljert nedenfor. Mest bemerkelsesverdig har EA-230 vist markerte beskyttende effekter i nyrene under abdominal sepsis hos dyr. Ettersom EA-230 demper den pro-inflammatoriske responsen i nøytrofiler og monocytter ex vivo, og nøytrofiltilstrømning i vev under systemisk inflammasjon in vivo oppheves, antas det at EA-230 virker ved å beskytte verten mot de skadelige effektene av nøytrofiler under akutt systemiske inflammatoriske sykdommer, og forhindrer dermed organskader, spesielt i nyrene.

Etter å ha utført omfattende forskning på farmakologi, farmakokinetikk og toksikologi til EA-230, ble det tidligere utført en første i menneskelig studie med eskalerende enkeltdoser av EA-230, som viste at EA-230 ble godt tolerert opp til i.v. doser på 30 mg/kg tre ganger daglig (daglig dose på 90 mg/kg) i tre dager, og resulterte ikke i bivirkninger som var relatert til studiebehandlingen. I en human modell av systemisk betennelse fremkalt ved administrering av en lav dose endotoksin, viste EA-230 å svekke den medfødte immunresponsen ved en enkelt i.v. dose på 10 mg/kg, selv om EA-230 ble administrert 30 minutter etter endotoksinadministrasjon. En fullstendig dose- og konsentrasjons-responsprofil ble ikke samlet inn i den studien. I tillegg, til nå, har kun bolusadministrasjoner av EA-230 blitt testet, mens med tanke på den korte terminale halveringstiden på mindre enn 15 minutter, kan en kontinuerlig administrering av EA-230 over et lengre tidsintervall være mer effektiv.

Av den grunn er det nødvendig med en ekstra fase I-studie på friske frivillige for å fullføre profilen til EA-230-respons ved betennelse før en dose eller doseområde kan velges for en første "bevis-of-concept"-studie hos pasienter. Sikkerhetsprofilen til EA-230 må utvides utover den daglige dosen på 90 mg/kg adressert til dags dato; informasjonen om dose- og konsentrasjonsrespons som samles inn under eskalering, vil gi dosen for proof-of-concept-testing hos pasienter.