PK/PD av EA-230 under endotoxemi

Även om immunsystemet är väsentligt för överlevnad, kommer en mängd olika sjukdomar från olämplig aktivering av immunsvaret. Förutom en rad autoinflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit, kan olämplig eller oönskad aktivering av immunsystemet inträffa under infektionssjukdomar som sepsis, efter större operationer som bypasstransplantation av hjärtat, efter strålbehandling vid behandling av cancer eller efter organtransplantation .

För autoinflammatoriska sjukdomar har det under de senaste decennierna kommit terapier tillgängliga som specifikt riktar sig mot delar av immunsystemet. Utvecklingen av "biologiska", rekombinanta antikroppar som specifikt blockerar ett antigen eller en receptor, har haft en enorm inverkan på behandlingen av kroniska autoimmuna sjukdomar. Dessa behandlingar har dock visat sig inte vara effektiva vid andra typer av (akut) systemisk inflammation, som sepsis.

Av de många nedströms konsekvenserna av överdriven inflammatorisk respons är organskada och -svikt den allvarligaste, oftast involverar njurarna. Detta gäller även för hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass, där olika faktorer, inklusive den inflammatoriska kaskaden, orsakar en tillfällig försämring eller till och med permanent förlust av njurfunktionen. Eftersom njursvikt är en oberoende prognostisk faktor för dödlighet hos kritiskt sjuka patienter är behandlingar som syftar till att förhindra akuta njurskador motiverade.

EA-230 är en ny farmakologisk förening som utvecklas för behandling av systemiska inflammatoriska tillstånd som sepsis och för behandling av inflammationsassocierad organdysfunktion som akut njurskada (AKI). Det är en linjär tetrapeptid som härrör från det humana koriongonadotropinhormonet (hCG). Den har visat antiinflammatoriska egenskaper och skyddar mot organsvikt i flera prekliniska modeller av sepsis eller systemisk inflammation som kommer att beskrivas mer i detalj nedan. Mest anmärkningsvärt har EA-230 visat markanta skyddande effekter i njuren under abdominal sepsis hos djur. Eftersom EA-230 dämpar det pro-inflammatoriska svaret i neutrofiler och monocyter ex vivo, och neutrofilinflöde i vävnader under systemisk inflammation in vivo upphävs, tror man att EA-230 verkar genom att skydda värden mot de skadliga effekterna av neutrofiler under akuta systemiska inflammatoriska sjukdomar, vilket förhindrar organskador, särskilt i njurarna.

Efter att ha utfört omfattande forskning om farmakologi, farmakokinetik och toxikologi för EA-230, genomfördes en första studie i människa tidigare med eskalerande enkeldoser av EA-230, som visade att EA-230 tolererades väl upp till i.v. doser på 30 mg/kg tre gånger om dagen (daglig dos på 90 mg/kg) under tre dagar, och resulterade inte i biverkningar som var relaterade till studiebehandlingen. I en human modell av systemisk inflammation framkallad av administrering av en låg dos endotoxin visade EA-230 att försvaga det medfödda immunsvaret vid en enda i.v. dos på 10 mg/kg, trots att EA-230 administrerades 30 minuter efter endotoxinadministrering. En fullständig dos- och koncentrations-responsprofil samlades inte in i den studien. Hittills har dessutom endast bolusadministrering av EA-230 testats, medan med tanke på den korta terminala halveringstiden på mindre än 15 minuter kan en kontinuerlig administrering av EA-230 över ett längre tidsintervall vara mer effektiv.

Av den anledningen krävs ytterligare en fas I-studie på friska frivilliga för att komplettera profilen för EA-230-svar vid inflammation innan en dos eller dosintervall kan väljas för en första "bevis-of-concept"-studie på patienter. Säkerhetsprofilen för EA-230 måste utvidgas utöver den dagliga dosen på 90 mg/kg som hittills tagits upp; informationen om dos och koncentrationssvar som samlas in under eskalering kommer att tillhandahålla dosen för proof-of-concept-testning hos patienter.