PK/PD von EA-230 während Endotoxämie

Obwohl das Immunsystem überlebenswichtig ist, entstehen viele Krankheiten durch eine unangemessene Aktivierung der Immunantwort. Neben einer Reihe von autoinflammatorischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis kann eine unangemessene oder unerwünschte Aktivierung des Immunsystems bei Infektionskrankheiten wie Sepsis, nach größeren Operationen wie Herzarterien-Bypass-Operationen, nach Strahlentherapie bei der Behandlung von Krebs oder nach Organtransplantationen auftreten .

Für autoinflammatorische Erkrankungen sind in den letzten Jahrzehnten Therapien verfügbar geworden, die gezielt auf Teile des Immunsystems abzielen. Die Entwicklung von „Biologika“, rekombinanten Antikörpern, die spezifisch ein Antigen oder einen Rezeptor blockieren, hatte einen enormen Einfluss auf die Behandlung chronischer Autoimmunerkrankungen. Diese Behandlungen haben sich jedoch bei anderen Arten von (akuten) systemischen Entzündungen wie Sepsis als nicht wirksam erwiesen.

Von den vielen nachgelagerten Folgen einer übertriebenen Entzündungsreaktion sind Organverletzungen und -versagen die schwerwiegendsten, wobei am häufigsten die Nieren betroffen sind. Dies gilt auch für Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypass, bei denen verschiedene Faktoren, darunter die Entzündungskaskade, eine vorübergehende Verschlechterung oder sogar einen dauerhaften Verlust der Nierenfunktion verursachen. Da Nierenversagen ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Mortalität bei kritisch kranken Patienten ist, sind Behandlungen zur Verhinderung einer akuten Nierenschädigung gerechtfertigt.

EA-230 ist eine neuartige pharmakologische Verbindung, die zur Behandlung von systemischen Entzündungszuständen wie Sepsis und zur Behandlung von entzündungsbedingten Organstörungen wie akuter Nierenschädigung (AKI) entwickelt wird. Es ist ein lineares Tetrapeptid, das vom menschlichen Hormon Choriongonadotropin (hCG) abgeleitet ist. Es hat entzündungshemmende Eigenschaften gezeigt und schützt vor Organversagen in mehreren vorklinischen Modellen von Sepsis oder systemischer Entzündung, die weiter unten ausführlicher beschrieben werden. Am bemerkenswertesten ist, dass EA-230 während einer abdominalen Sepsis bei Tieren deutliche Schutzwirkungen in der Niere gezeigt hat. Da EA-230 die entzündungsfördernde Reaktion in Neutrophilen und Monozyten ex vivo abschwächt und der Einstrom von Neutrophilen in Gewebe während einer systemischen Entzündung in vivo aufgehoben wird, wird angenommen, dass EA-230 wirkt, indem es den Wirt gegen die schädlichen Wirkungen von Neutrophilen während einer akuten Erkrankung schützt systemische entzündliche Erkrankungen, wodurch Organschäden, insbesondere in der Niere, verhindert werden.

Nach umfangreicher Forschung zur Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie von EA-230 wurde zuvor eine erste Studie am Menschen mit steigenden Einzeldosen von EA-230 durchgeführt, die zeigte, dass EA-230 bis zu i.v. Dosen von 30 mg/kg dreimal täglich (Tagesdosis von 90 mg/kg) für drei Tage und führte nicht zu unerwünschten Ereignissen, die mit der Studienbehandlung in Zusammenhang standen. In einem menschlichen Modell einer systemischen Entzündung, die durch die Verabreichung einer niedrigen Endotoxindosis ausgelöst wurde, zeigte EA-230, dass es die angeborene Immunantwort bei einer einzigen i.v. Dosis von 10 mg/kg, obwohl EA-230 30 Minuten nach der Endotoxinverabreichung verabreicht wurde. Ein vollständiges Dosis- und Konzentrations-Wirkungs-Profil wurde in dieser Studie nicht erhoben. Außerdem wurden bisher nur Bolusverabreichungen von EA-230 getestet, wohingegen angesichts der kurzen terminalen Halbwertszeit von weniger als 15 Minuten eine kontinuierliche Verabreichung von EA-230 über einen längeren Zeitraum effektiver sein kann.

Aus diesem Grund ist eine zusätzliche Phase-I-Studie an gesunden Probanden erforderlich, um das Profil der EA-230-Reaktion bei Entzündungen zu vervollständigen, bevor eine Dosis oder ein Dosisbereich für eine erste „Proof-of-Concept“-Studie an Patienten ausgewählt werden kann. Das Sicherheitsprofil von EA-230 muss über die bisher adressierte Tagesdosis von 90 mg/kg hinaus erweitert werden; Die während der Eskalation gesammelten Dosis- und Konzentrationsreaktionsinformationen liefern die Dosis für Proof-of-Concept-Tests bei Patienten.