PK/PD EA-230 během endotoxémie

I když je imunitní systém nezbytný pro přežití, celá řada onemocnění pochází z nevhodné aktivace imunitní odpovědi. Kromě řady autozánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida, může dojít k nevhodné nebo nežádoucí aktivaci imunitního systému během infekčních onemocnění, jako je sepse, po velkých chirurgických zákrocích, jako je bypass srdeční tepny, po radiační terapii při léčbě rakoviny nebo po transplantaci orgánů. .

U autozánětlivých onemocnění byly v posledních desetiletích k dispozici terapie, které se specificky zaměřují na části imunitního systému. Vývoj „biologických látek“, rekombinantních protilátek, které specificky blokují jeden antigen nebo receptor, měl obrovský dopad na léčbu chronických autoimunitních onemocnění. Ukázalo se však, že tato léčba není účinná u jiných typů (akutního) systémového zánětu, jako je sepse.

Z mnoha následných důsledků přehnané zánětlivé reakce je poškození a selhání orgánů nejzávažnější, nejčastěji postihující ledviny. To platí i pro kardiochirurgii s kardiopulmonálním bypassem, kdy různé faktory včetně zánětlivé kaskády způsobují přechodný pokles nebo dokonce trvalou ztrátu funkce ledvin. Protože selhání ledvin je nezávislým prognostickým faktorem úmrtnosti u kriticky nemocných pacientů, je léčba zaměřená na prevenci akutního poškození ledvin oprávněná.

EA-230 je nová farmakologická sloučenina vyvíjená pro léčbu systémových zánětlivých stavů, jako je sepse, a pro léčbu orgánové dysfunkce související se zánětem, jako je akutní poškození ledvin (AKI). Je to lineární tetrapeptid odvozený z lidského choriového gonadotropinového hormonu (hCG). Prokázal protizánětlivé vlastnosti a chrání před selháním orgánů v několika preklinických modelech sepse nebo systémového zánětu, které budou podrobněji popsány níže. Nejpozoruhodnější je, že EA-230 prokázal výrazné ochranné účinky v ledvinách během břišní sepse u zvířat. Protože EA-230 zeslabuje prozánětlivou odpověď v neutrofilech a monocytech ex vivo a příliv neutrofilů do tkání během systémového zánětu in vivo je zrušen, má se za to, že EA-230 působí tak, že chrání hostitele před škodlivými účinky neutrofilů během akutní systémových zánětlivých onemocnění, čímž předchází poškození orgánů, zejména ledvin.

Po provedení rozsáhlého výzkumu farmakologie, farmakokinetiky a toxikologie EA-230 byla dříve provedena první studie u lidí se zvyšujícími se jednotlivými dávkami EA-230, která ukázala, že EA-230 byl dobře tolerován až do i.v. dávky 30 mg/kg třikrát denně (denní dávka 90 mg/kg) po dobu tří dnů a nevedly k nežádoucím účinkům, které by souvisely se studovanou léčbou. V lidském modelu systémového zánětu vyvolaného podáním nízké dávky endotoxinu se ukázalo, že EA-230 zeslabuje vrozenou imunitní odpověď při jediné i.v. dávka 10 mg/kg, i když EA-230 byl podán 30 minut po podání endotoxinu. V této studii nebyl shromážděn úplný profil odpovědi na dávku a koncentraci. Kromě toho se až dosud testovalo pouze bolusové podávání EA-230, zatímco s ohledem na krátký terminální poločas menší než 15 minut může být účinnější kontinuální podávání EA-230 po delší časový interval.

Z tohoto důvodu je nutná další studie fáze I u zdravých dobrovolníků, aby se doplnil profil odpovědi EA-230 při zánětu, než bude možné zvolit dávku nebo rozmezí dávek pro první studii „prokázání koncepce“ u pacientů. Bezpečnostní profil EA-230 musí být rozšířen nad dosud stanovenou denní dávku 90 mg/kg; informace o reakci na dávku a koncentraci shromážděné během eskalace poskytnou dávku pro testování proof-of-concept u pacientů.