PK/PD de l'EA-230 pendant l'endotoxémie

Bien que le système immunitaire soit essentiel à la survie, diverses maladies proviennent d'une activation inappropriée de la réponse immunitaire. Outre une gamme de maladies auto-inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, une activation inappropriée ou indésirable du système immunitaire peut survenir lors de maladies infectieuses telles que la septicémie, après une intervention chirurgicale majeure comme un pontage aorto-coronarien, après une radiothérapie dans le traitement du cancer ou après une transplantation d'organe. .

Pour les maladies auto-inflammatoires, au cours des dernières décennies, des thérapies sont apparues qui ciblent spécifiquement des parties du système immunitaire. Le développement de « biologiques », des anticorps recombinants qui bloquent spécifiquement un antigène ou un récepteur, a eu un impact énorme sur le traitement des maladies auto-immunes chroniques. Cependant, il a été démontré que ces traitements ne sont pas efficaces dans d'autres types d'inflammation systémique (aiguë), comme la septicémie.

Parmi les nombreuses conséquences en aval d'une réponse inflammatoire exagérée, les lésions et défaillances d'organes sont les plus graves, impliquant le plus souvent les reins. Cela vaut également pour la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, dans laquelle divers facteurs, dont la cascade inflammatoire, entraînent une diminution temporaire, voire une perte définitive de la fonction rénale. Comme l'insuffisance rénale est un facteur pronostique indépendant de la mortalité chez les patients gravement malades, les traitements visant à prévenir les lésions rénales aiguës sont justifiés.

EA-230 est un nouveau composé pharmacologique en cours de développement pour le traitement des états inflammatoires systémiques comme la septicémie, et pour le traitement du dysfonctionnement organique associé à l'inflammation comme l'insuffisance rénale aiguë (IRA). C'est un tétrapeptide linéaire dérivé de l'hormone gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Il a montré des propriétés anti-inflammatoires et protège contre les défaillances d'organes dans plusieurs modèles précliniques de septicémie ou d'inflammation systémique qui seront décrits plus en détail ci-dessous. Plus particulièrement, l'EA-230 a montré des effets protecteurs marqués sur les reins lors d'une septicémie abdominale chez les animaux. Étant donné que l'EA-230 atténue la réponse pro-inflammatoire dans les neutrophiles et les monocytes ex vivo, et que l'influx de neutrophiles dans les tissus pendant l'inflammation systémique in vivo est abrogé, on pense que l'EA-230 agit en protégeant l'hôte contre les effets néfastes des neutrophiles pendant les périodes aiguës. maladies inflammatoires systémiques, prévenant ainsi les dommages aux organes, en particulier au niveau des reins.

Après avoir effectué des recherches approfondies sur la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicologie de l'EA-230, une première étude humaine a été précédemment menée avec des doses uniques croissantes d'EA-230, qui ont montré que l'EA-230 était bien toléré jusqu'à i.v. doses de 30 mg/kg trois fois par jour (dose quotidienne de 90 mg/kg) pendant trois jours, et n'ont pas entraîné d'effets indésirables liés au traitement à l'étude. Dans un modèle humain d'inflammation systémique provoquée par l'administration d'une faible dose d'endotoxine, l'EA-230 s'est avéré atténuer la réponse immunitaire innée à une seule injection i.v. dose de 10 mg/kg, même si l'EA-230 a été administré 30 minutes après l'administration de l'endotoxine. Un profil dose-réponse et concentration-réponse complet n'a pas été recueilli dans cette étude. De plus, jusqu'à présent, seules des administrations en bolus d'EA-230 ont été testées, alors qu'au vu de la demi-vie terminale courte de moins de 15 minutes, une administration continue d'EA-230 sur un intervalle de temps plus long peut être plus efficace.

Pour cette raison, une étude de phase I supplémentaire chez des volontaires sains est nécessaire pour compléter le profil de la réponse de l'EA-230 dans l'inflammation avant qu'une dose ou une gamme de doses puisse être choisie pour une première étude de «preuve de concept» chez les patients. Le profil de sécurité de l'EA-230 doit être étendu au-delà de la dose quotidienne de 90 mg/kg abordée à ce jour ; les informations dose-réponse et concentration-réponse recueillies au cours de l'escalade fourniront la dose pour les tests de preuve de concept chez les patients.