PK/PD van EA-230 tijdens endotoxemie

Hoewel het immuunsysteem essentieel is om te overleven, ontstaat een verscheidenheid aan ziekten door ongepaste activering van de immuunrespons. Naast een reeks auto-inflammatoire ziekten zoals reumatoïde artritis, kan een ongepaste of ongewenste activering van het immuunsysteem optreden tijdens infectieziekten zoals sepsis, na een grote operatie zoals hartslagaderbypasstransplantatie, na bestralingstherapie bij de behandeling van kanker of na orgaantransplantatie. .

Voor auto-inflammatoire ziekten zijn de afgelopen decennia therapieën beschikbaar gekomen die zich specifiek richten op delen van het immuunsysteem. De ontwikkeling van 'biologicals', recombinante antilichamen die specifiek één antigeen of receptor blokkeren, heeft een enorme impact gehad op de behandeling van chronische auto-immuunziekten. Het is echter aangetoond dat deze behandelingen niet effectief zijn bij andere soorten (acute) systemische ontstekingen, zoals sepsis.

Van de vele stroomafwaartse gevolgen van een overdreven ontstekingsreactie is orgaanbeschadiging en -falen de ernstigste, meestal met betrekking tot de nieren. Dit geldt ook voor hartchirurgie met cardiopulmonale bypass, waarbij verschillende factoren, waaronder de inflammatoire cascade, een tijdelijke achteruitgang of zelfs blijvend verlies van de nierfunctie veroorzaken. Aangezien nierfalen een onafhankelijke prognostische factor is voor mortaliteit bij ernstig zieke patiënten, zijn behandelingen gericht op het voorkomen van acuut nierletsel gerechtvaardigd.

EA-230 is een nieuwe farmacologische verbinding die wordt ontwikkeld voor de behandeling van systemische ontstekingstoestanden zoals sepsis, en voor de behandeling van met ontsteking geassocieerde orgaandisfunctie zoals acuut nierletsel (AKI). Het is een lineair tetrapeptide afgeleid van het humaan choriongonadotrofine hormoon (hCG). Het heeft ontstekingsremmende eigenschappen getoond en beschermt tegen orgaanfalen in verschillende preklinische modellen van sepsis of systemische ontsteking die hieronder in meer detail zullen worden beschreven. Met name heeft EA-230 duidelijke beschermende effecten op de nieren aangetoond tijdens abdominale sepsis bij dieren. Aangezien EA-230 de pro-inflammatoire respons in neutrofielen en monocyten ex vivo verzwakt en de instroom van neutrofielen in weefsels tijdens systemische ontsteking in vivo wordt opgeheven, wordt aangenomen dat EA-230 werkt door de gastheer te beschermen tegen de schadelijke effecten van neutrofielen tijdens acute systemische ontstekingsziekten, waardoor orgaanschade wordt voorkomen, vooral in de nieren.

Na uitgebreid onderzoek te hebben gedaan naar de farmacologie, farmacokinetiek en toxicologie van EA-230, werd eerder een eerste studie bij mensen uitgevoerd met toenemende enkelvoudige doses EA-230, waaruit bleek dat EA-230 goed werd verdragen tot i.v. doses van 30 mg/kg driemaal daags (dagelijkse dosis van 90 mg/kg) gedurende drie dagen, en resulteerde niet in bijwerkingen die verband hielden met de onderzoeksbehandeling. In een menselijk model van systemische ontsteking veroorzaakt door de toediening van een lage dosis endotoxine bleek EA-230 de aangeboren immuunrespons te verzwakken bij een enkele i.v. dosis van 10 mg/kg, hoewel EA-230 30 minuten na toediening van endotoxine werd toegediend. In dat onderzoek werd geen volledig dosis- en concentratie-responsprofiel verzameld. Bovendien werden tot nu toe alleen bolustoedieningen van EA-230 getest, terwijl gezien de korte terminale halfwaardetijd van minder dan 15 minuten een continue toediening van EA-230 over een langere tijdsinterval effectiever zou kunnen zijn.

Om die reden is een aanvullende fase I-studie bij gezonde vrijwilligers nodig om het profiel van de EA-230-respons bij ontsteking te vervolledigen voordat een dosis of dosisbereik kan worden gekozen voor een eerste 'prove-of-concept'-studie bij patiënten. Het veiligheidsprofiel van EA-230 moet worden uitgebreid tot voorbij de tot nu toe beoogde dagelijkse dosis van 90 mg/kg; de tijdens de escalatie verzamelde dosis- en concentratieresponsinformatie zal de dosis leveren voor proof-of-concept-testen bij patiënten.