EA-230:n PK/PD endotoksemian aikana
Satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu kliininen turvallisuus, siedettävyys ja farmakokineettinen/dynaaminen tutkimus EA-230:n laskimonsisäisten kerta-annosten nousun vaikutuksista luontaiseen immuunivasteeseen ihmisen kokeellisen endotoksemian aikana
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Vaikka immuunijärjestelmä on välttämätön selviytymiselle, monet sairaudet johtuvat immuunivasteen sopimattomasta aktivoinnista. Monien auto-inflammatoristen sairauksien, kuten nivelreuman, lisäksi immuunijärjestelmän sopimatonta tai ei-toivottua aktivaatiota voi tapahtua tartuntatautien, kuten sepsiksen, aikana, suuren leikkauksen, kuten sydänvaltimoiden ohitusleikkauksen, jälkeen sädehoidon jälkeen syövän hoidossa tai elinsiirron jälkeen. .
Auto-inflammatoristen sairauksien hoitoon on viime vuosikymmeninä tullut saataville hoitoja, jotka kohdistuvat erityisesti immuunijärjestelmän osiin. "Biologisten" eli rekombinanttivasta-aineiden, jotka spesifisesti salpaavat yhden antigeenin tai reseptorin, kehityksellä on ollut valtava vaikutus kroonisten autoimmuunisairauksien hoitoon. Näiden hoitojen ei kuitenkaan ole osoitettu olevan tehokkaita muuntyyppisissä (akuuteissa) systeemisissä tulehduksissa, kuten sepsiksessä.
Liioiteltujen tulehdusreaktioiden monista myöhemmistä seurauksista elinvaurio ja vajaatoiminta ovat vakavimmat, useimmiten munuaisissa. Tämä pätee myös sydänleikkaukseen, jossa on kardiopulmonaalinen ohitus, jossa erilaiset tekijät, mukaan lukien tulehduskaskadi, aiheuttavat tilapäistä heikkenemistä tai jopa pysyvää munuaistoiminnan menetystä. Koska munuaisten vajaatoiminta on kriittisesti sairaiden potilaiden kuolleisuuden itsenäinen ennustetekijä, akuutin munuaisvaurion ehkäisyyn tähtäävät hoidot ovat perusteltuja.
EA-230 on uusi farmakologinen yhdiste, jota kehitetään systeemisten tulehdustilojen, kuten sepsiksen, hoitoon ja tulehdukseen liittyvien elinten toimintahäiriöiden, kuten akuutin munuaisvaurion (AKI) hoitoon. Se on lineaarinen tetrapeptidi, joka on johdettu ihmisen koriongonadotropiinihormonista (hCG). Se on osoittanut anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja suojaa elinten vajaatoiminnalta useissa sepsiksen tai systeemisen tulehduksen esikliinisissä malleissa, joita kuvataan yksityiskohtaisemmin alla. Erityisesti EA-230 on osoittanut merkittäviä suojaavia vaikutuksia munuaisissa vatsan sepsiksen aikana eläimillä. Koska EA-230 heikentää pro-inflammatorista vastetta neutrofiileissä ja monosyyteissä ex vivo ja neutrofiilien virtaus kudoksiin systeemisen tulehduksen aikana in vivo on kumottu, EA-230:n uskotaan suojaavan isäntää neutrofiilien haitallisilta vaikutuksilta akuutin aikana. systeemiset tulehdussairaudet, mikä ehkäisee elinvaurioita, erityisesti munuaisissa.
Tehtyään laajaa tutkimusta EA-230:n farmakologiaan, farmakokinetiikkaan ja toksikologiaan, ensimmäinen ihmistutkimus tehtiin aiemmin EA-230:n kerta-annoksilla, mikä osoitti, että EA-230 oli hyvin siedetty i.v. 30 mg/kg kolmesti vuorokaudessa (vuorokausiannos 90 mg/kg) kolmen päivän ajan, eivätkä ne aiheuttaneet haittavaikutuksia, jotka liittyivät tutkimushoitoon. Ihmisen mallissa systeemisestä tulehduksesta, joka sai aikaan pienen annoksen endotoksiinia, EA-230 osoitti heikentävän luontaista immuunivastetta yhdellä i.v. annoksella 10 mg/kg, vaikka EA-230 annettiin 30 minuuttia endotoksiinin annon jälkeen. Tässä tutkimuksessa ei kerätty täydellistä annos- ja pitoisuus-vasteprofiilia. Lisäksi tähän asti on testattu vain EA-230:n bolusantoa, kun taas lyhyen, alle 15 minuutin terminaalisen puoliintumisajan vuoksi EA-230:n jatkuva antaminen pidemmän ajanjakson aikana voi olla tehokkaampaa.
Tästä syystä tarvitaan ylimääräinen vaiheen I tutkimus terveillä vapaaehtoisilla EA-230-vasteen profiilin täydentämiseksi tulehduksissa, ennen kuin annos tai annosalue voidaan valita ensimmäiselle "konseptin todistetusti" -tutkimukselle potilailla. EA-230:n turvallisuusprofiilia on laajennettava tähän mennessä osoitetun vuorokausiannoksen 90 mg/kg yli; eskaloinnin aikana kerätyt annos- ja pitoisuusvastetiedot tarjoavat annoksen potilaiden konseptitutkimukseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Alankomaat, 6525 GA
- Intensive care, research unit, Radboud University Medical Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikäraja 18-35 vuotta mukaan lukien
- Osaan 2 vain mies
- Tutkittavat ja heidän kumppaninsa käyttävät luotettavaa ehkäisymenetelmää
- BMI on 18-30 kg/m² ja ruumiinpainon alaraja 50 kg
- Terve sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG:n ja kliinisten laboratorioparametrien perusteella
Poissulkemiskriteerit:
- Haluttomuus pidättäytyä lääkkeistä, virkistyslääkkeistä tai antioksidanttisista vitamiinilisistä tutkimuksen aikana ja 7 päivää ennen tutkimusta 1. päivänä.
- Haluttomuus pidättäytyä nikotiinista tai alkoholista tai 1 vrk ennen tutkimusta Päivä 1
- Aikaisempi osallistuminen kokeeseen, jossa annettiin LPS:ää
- Leikkaus tai trauma, johon liittyy merkittävä verenhukka tai verenluovutus 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuspäivää 1
Sydän- ja verisuonitautien historia, merkit tai oireet, erityisesti:
- Toistuva vaso-vagal-kollapsi tai ortostaattinen hypotensio historiassa
- Leposyke ≤45 tai ≥100 lyöntiä/min
- Hypertensio (systolinen RR > 160 tai RR diastolinen > 90)
- Hypotensio (systolinen RR < 100 tai RR diastolinen < 50)
- johtumishäiriöt EKG:ssä
- Munuaisten vajaatoiminta: plasman kreatiniini >120 µmol/l
- Maksan toimintakokeet (alkalinen fosfataasi, ASAT, ALT ja/tai γ-GT) yli 2x normaalin ylärajan.
- Astman historia
- Atooppinen rakenne
- CRP yli 2 kertaa normaalin ylärajan tai kliinisesti merkittävä akuutti sairaus, mukaan lukien infektiot, 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
- Hoito tutkimuslääkkeillä tai osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
- Tiedetään tai epäillään, ettei se pysty noudattamaan koepöytäkirjaa.
- Tunnettu yliherkkyys käytettyjen lääkevalmisteiden apuaineille.
- Kyvyttömyys antaa henkilökohtaisesti kirjallista tietoon perustuvaa suostumusta (esim. kielellisistä tai henkisistä syistä) ja/tai osallistua tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: EA-230 (30 mg/kg)
Koehenkilöt saavat EA-230:tä, 30 mg/kg
|
t = 0 30, 90 tai 180 mg/kg EA-230:tä annetaan suonensisäisesti 2 tunnin aikana.
Muut nimet:
t = 0 2 ng/kg puhdistettua E. Coli -endotoksiinia annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: EA-230 (90 mg/kg)
Koehenkilöt saavat EA-230:tä, 90 mg/kg
|
t = 0 30, 90 tai 180 mg/kg EA-230:tä annetaan suonensisäisesti 2 tunnin aikana.
Muut nimet:
t = 0 2 ng/kg puhdistettua E. Coli -endotoksiinia annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: EA-230 (180 mg/kg)
Koehenkilöt saavat EA-230:tä, 180 mg/kg
|
t = 0 30, 90 tai 180 mg/kg EA-230:tä annetaan suonensisäisesti 2 tunnin aikana.
Muut nimet:
t = 0 2 ng/kg puhdistettua E. Coli -endotoksiinia annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
koehenkilöt saavat lumelääkettä
|
t = 0 2 ng/kg puhdistettua E. Coli -endotoksiinia annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus ja siedettävyys ilmaistuna hoitoon liittyvinä (vakavina) haittatapahtumina
Aikaikkuna: (S)AE:t yhteensä päivänä 14
|
Haittavaikutuksia ovat: kliinisesti merkittävä vaihtelu elintoimintoissa lähtötasoon verrattuna (verenpaine ja syke), paikallinen infuusioreaktio i.v.
IMP-infuusio, kliinisesti merkittävät muutokset EKG:ssä lähtötasoon verrattuna ja kliinisesti merkittävät poikkeamat laboratorioparametreissa verrattuna lähtötilanteeseen (Hb, Ht, leukosyytit, trombosyytit, leukosyyttien differentiaalinen verenkuva, natrium, kalium, kreatiniini, urea, alkalinen fosfataasi,, ALT, γGT, CK, CRP)
|
(S)AE:t yhteensä päivänä 14
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sytokiinit
Aikaikkuna: lähtötasolla (t = -1,5 ja t = 0), t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
Veriplasman TNF-alfa, IL-6 ja IL-10, IL-8, IL12-p70, IL-1RA, MCP-1, ICAM, VCAM, MIP1-alfa, MIP1-beta,
|
lähtötasolla (t = -1,5 ja t = 0), t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Farmakokinetiikka - EA-230:n tasot
Aikaikkuna: lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
EA-230:n ja, jos mahdollista, metaboliittien tasot plasmassa
|
lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Farmakokinetiikka - AUC
Aikaikkuna: lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
EA-230:n ja, jos mahdollista, metaboliittien plasmapitoisuus-aikakäyrän (AUC) alla oleva pinta-ala
|
lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Farmakokinetiikka - plasman huippupitoisuudet
Aikaikkuna: lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
EA-230:n ja, jos mahdollista, metaboliittien Cmax
|
lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Farmakokinetiikka - puoliintumisaika
Aikaikkuna: lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
EA-230:n ja, jos mahdollista, metaboliittien plasman terminaaliset t1/2-tasot
|
lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Farmakokinetiikka - jakautuminen
Aikaikkuna: lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
EA-230:n ja, jos mahdollista, metaboliittien jakautumistilavuus (V).
|
lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Farmakokinetiikka – puhdistuma
Aikaikkuna: lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
EA-230:n ja, jos mahdollista, metaboliittien puhdistuma (Cl).
|
lähtötasolla t = 0,25, t = 0,5, t = 1, t = 1,5 t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
|
Munuaisten toiminta - GFR
Aikaikkuna: yksi päivä ennen IMP en endotoksiinin antamista, sen aikana ja yksi päivä sen jälkeen
|
GFR, mitattuna joheksolin puhdistumalla, endogeenisellä kreatiniinipuhdistumalla ja arvioituna seerumin kreatiniinin puhdistumana käyttämällä MDRD:tä.
|
yksi päivä ennen IMP en endotoksiinin antamista, sen aikana ja yksi päivä sen jälkeen
|
|
Munuaisten toiminta - munuaisvaurion merkkiaineet
Aikaikkuna: lähtötasolla (t = -1,5 ja t = 0), t = 3, t = 6, t = 9, t = 12 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
Munuaisvauriomarkkerit mitattuna virtsasta NGAL, KIM-1, L-FABP ja plasman kystatiini C.
|
lähtötasolla (t = -1,5 ja t = 0), t = 3, t = 6, t = 9, t = 12 ja t = 24 tuntia IMP:n ja endotoksiinin annon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: P Pickkers, MD, Prof., Radboud University Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- EBI-EA230-LPS-2014
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .