PK/PD EA-230 podczas endotoksemii

Chociaż układ odpornościowy jest niezbędny do przeżycia, różne choroby wynikają z niewłaściwej aktywacji odpowiedzi immunologicznej. Oprócz szeregu chorób autozapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, niewłaściwa lub niepożądana aktywacja układu odpornościowego może wystąpić podczas chorób zakaźnych, takich jak posocznica, po poważnych operacjach, takich jak pomostowanie aortalno-sercowe, po radioterapii w leczeniu raka lub po przeszczepie narządu .

W przypadku chorób autozapalnych w ostatnich dziesięcioleciach pojawiły się terapie, które są ukierunkowane na części układu odpornościowego. Rozwój „biologicznych”, rekombinowanych przeciwciał, które specyficznie blokują jeden antygen lub receptor, wywarł ogromny wpływ na leczenie przewlekłych chorób autoimmunologicznych. Jednak wykazano, że te metody leczenia nie są skuteczne w innych typach (ostrego) zapalenia ogólnoustrojowego, takich jak posocznica.

Spośród wielu późniejszych konsekwencji nadmiernej odpowiedzi zapalnej najpoważniejsze są uszkodzenia i niewydolność narządów, najczęściej dotyczące nerek. Dotyczy to również operacji kardiochirurgicznych z krążeniem pozaustrojowym, w których różne czynniki, w tym kaskada zapalna, powodują przejściowe pogorszenie lub nawet trwałą utratę funkcji nerek. Ponieważ niewydolność nerek jest niezależnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności u pacjentów w stanie krytycznym, uzasadnione jest leczenie mające na celu zapobieganie ostremu uszkodzeniu nerek.

EA-230 to nowy związek farmakologiczny opracowywany do leczenia ogólnoustrojowych stanów zapalnych, takich jak posocznica, oraz do leczenia dysfunkcji narządów związanych z zapaleniem, takich jak ostre uszkodzenie nerek (AKI). Jest to liniowy tetrapeptyd pochodzący z ludzkiego hormonu gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Wykazuje właściwości przeciwzapalne i chroni przed niewydolnością narządów w kilku przedklinicznych modelach sepsy lub ogólnoustrojowego zapalenia, które zostaną opisane bardziej szczegółowo poniżej. Przede wszystkim EA-230 wykazał wyraźne działanie ochronne w nerkach podczas posocznicy brzusznej u zwierząt. Ponieważ EA-230 osłabia odpowiedź prozapalną w neutrofilach i monocytach ex vivo, a napływ neutrofili do tkanek podczas ogólnoustrojowego zapalenia in vivo jest zniesiony, uważa się, że EA-230 działa poprzez ochronę gospodarza przed szkodliwym działaniem neutrofili podczas ostrych ogólnoustrojowych chorób zapalnych, zapobiegając w ten sposób uszkodzeniom narządów, zwłaszcza nerek.

Po przeprowadzeniu szeroko zakrojonych badań nad farmakologią, farmakokinetyką i toksykologią EA-230, przeprowadzono wcześniej pierwsze badanie na ludziach z rosnącymi pojedynczymi dawkami EA-230, które wykazały, że EA-230 był dobrze tolerowany do i.v. dawki 30 mg/kg trzy razy dziennie (dawka dzienna 90 mg/kg) przez trzy dni i nie powodowało działań niepożądanych związanych z badanym leczeniem. W ludzkim modelu ogólnoustrojowego stanu zapalnego wywołanego przez podanie małej dawki endotoksyny, EA-230 osłabia wrodzoną odpowiedź immunologiczną przy pojedynczym podaniu dożylnym. dawki 10 mg/kg, mimo że EA-230 podano 30 minut po podaniu endotoksyny. W tym badaniu nie zebrano pełnego profilu dawka-i stężenie-odpowiedź. Ponadto, do tej pory testowano jedynie bolusy EA-230, podczas gdy ze względu na krótki końcowy okres półtrwania wynoszący mniej niż 15 minut, ciągłe podawanie EA-230 przez dłuższy okres czasu może być bardziej skuteczne.

Z tego powodu wymagane jest dodatkowe badanie fazy I na zdrowych ochotnikach, aby uzupełnić profil odpowiedzi EA-230 w stanach zapalnych, zanim będzie można wybrać dawkę lub zakres dawek do pierwszego badania „potwierdzającego słuszność” u pacjentów. Profil bezpieczeństwa EA-230 musi zostać rozszerzony poza stosowaną dotychczas dawkę dobową 90 mg/kg; informacje o odpowiedzi na dawkę i stężenie zebrane podczas eskalacji dostarczą dawki do badań potwierdzających słuszność koncepcji u pacjentów.