ПК/ФД EA-230 во время эндотоксемии

Хотя иммунная система необходима для выживания, множество заболеваний возникает из-за неправильной активации иммунного ответа. Помимо целого ряда аутовоспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, неадекватная или нежелательная активация иммунной системы может происходить при инфекционных заболеваниях, таких как сепсис, после серьезных операций, таких как шунтирование сердечной артерии, после лучевой терапии при лечении рака или после трансплантации органов. .

Для аутовоспалительных заболеваний в последние десятилетия стали доступны методы лечения, которые специально воздействуют на части иммунной системы. Разработка «биологических» рекомбинантных антител, которые специфически блокируют один антиген или рецептор, оказала огромное влияние на лечение хронических аутоиммунных заболеваний. Однако было показано, что эти методы лечения неэффективны при других типах (острого) системного воспаления, таких как сепсис.

Из многих последующих последствий чрезмерной воспалительной реакции повреждение и недостаточность органов являются наиболее серьезными, чаще всего затрагивающими почки. Это также относится к кардиохирургии с искусственным кровообращением, при котором различные факторы, в том числе воспалительный каскад, вызывают временное снижение или даже необратимую потерю почечной функции. Поскольку почечная недостаточность является независимым прогностическим фактором смертности у пациентов в критическом состоянии, оправдано лечение, направленное на предотвращение острого повреждения почек.

EA-230 является новым фармакологическим соединением, разрабатываемым для лечения системных воспалительных состояний, таких как сепсис, и для лечения связанных с воспалением дисфункций органов, таких как острая почечная недостаточность (ОПП). Это линейный тетрапептид, полученный из хорионического гонадотропного гормона человека (ХГЧ). Он показал противовоспалительные свойства и защищает от органной недостаточности в нескольких доклинических моделях сепсиса или системного воспаления, которые будут описаны более подробно ниже. В частности, EA-230 продемонстрировал заметное защитное действие на почки при абдоминальном сепсисе у животных. Поскольку EA-230 ослабляет провоспалительный ответ в нейтрофилах и моноцитах ex vivo, а приток нейтрофилов в ткани при системном воспалении in vivo аннулируется, считается, что EA-230 действует, защищая хозяина от вредного воздействия нейтрофилов во время острого воспаления. системные воспалительные заболевания, тем самым предотвращая поражение органов, особенно в почках.

После проведения обширных исследований фармакологии, фармакокинетики и токсикологии EA-230, ранее было проведено первое исследование на людях с возрастающими однократными дозами EA-230, которое показало, что EA-230 хорошо переносится вплоть до внутривенного введения. дозы 30 мг/кг три раза в день (суточная доза 90 мг/кг) в течение трех дней и не приводили к нежелательным явлениям, связанным с исследуемым лечением. В человеческой модели системного воспаления, вызванного введением низкой дозы эндотоксина, EA-230 ослаблял врожденный иммунный ответ при однократном внутривенном введении. доза 10 мг/кг, хотя EA-230 вводили через 30 минут после введения эндотоксина. Полный профиль реакции на дозу и концентрацию в этом исследовании не собирался. Кроме того, до сих пор тестировались только болюсные введения EA-230, тогда как ввиду короткого терминального периода полувыведения, составляющего менее 15 минут, непрерывное введение EA-230 в течение более длительного интервала времени может быть более эффективным.

По этой причине требуется дополнительное исследование фазы I на здоровых добровольцах, чтобы завершить профиль ответа EA-230 при воспалении, прежде чем можно будет выбрать дозу или диапазон доз для первого исследования «доказательства концепции» у пациентов. Профиль безопасности EA-230 должен быть расширен за пределы суточной дозы 90 мг/кг, о которой идет речь на сегодняшний день; информация о реакции на дозу и концентрацию, собранная во время эскалации, предоставит дозу для проверки концепции у пациентов.