PK/PD di EA-230 durante l'endotossiemia

Sebbene il sistema immunitario sia essenziale per la sopravvivenza, una varietà di malattie ha origine da un'attivazione inappropriata della risposta immunitaria. Oltre a una serie di malattie autoinfiammatorie come l'artrite reumatoide, l'attivazione inappropriata o indesiderata del sistema immunitario può verificarsi durante malattie infettive come la sepsi, dopo interventi chirurgici importanti come l'innesto di bypass dell'arteria cardiaca, dopo la radioterapia nel trattamento del cancro o dopo il trapianto di organi .

Per le malattie autoinfiammatorie, negli ultimi decenni sono diventate disponibili terapie mirate specificamente a parti del sistema immunitario. Lo sviluppo di "biologici", anticorpi ricombinanti che bloccano specificamente un antigene o un recettore, ha avuto un enorme impatto sul trattamento delle malattie autoimmuni croniche. Tuttavia, questi trattamenti hanno dimostrato di non essere efficaci in altri tipi di infiammazione sistemica (acuta), come la sepsi.

Delle molte conseguenze a valle di una risposta infiammatoria esagerata, la lesione e l'insufficienza d'organo è la più grave, coinvolgendo più spesso i reni. Ciò vale anche per la cardiochirurgia con bypass cardiopolmonare, in cui vari fattori, tra cui la cascata infiammatoria, provocano un temporaneo declino o addirittura una perdita permanente della funzione renale. Poiché l'insufficienza renale è un fattore prognostico indipendente per la mortalità nei pazienti critici, sono giustificati trattamenti mirati a prevenire il danno renale acuto.

EA-230 è un nuovo composto farmacologico sviluppato per il trattamento di stati infiammatori sistemici come la sepsi e per il trattamento della disfunzione d'organo associata all'infiammazione come il danno renale acuto (AKI). È un tetrapeptide lineare derivato dall'ormone della gonadotropina corionica umana (hCG). Ha mostrato proprietà antinfiammatorie e protegge dall'insufficienza d'organo in diversi modelli preclinici di sepsi o infiammazione sistemica che saranno descritti più dettagliatamente di seguito. In particolare, EA-230 ha mostrato marcati effetti protettivi nel rene durante la sepsi addominale negli animali. Poiché l'EA-230 attenua la risposta pro-infiammatoria nei neutrofili e nei monociti ex vivo e l'afflusso di neutrofili nei tessuti durante l'infiammazione sistemica in vivo è abrogato, si ritiene che l'EA-230 agisca proteggendo l'ospite dagli effetti dannosi dei neutrofili durante la fase acuta malattie infiammatorie sistemiche, prevenendo così danni agli organi, specialmente nel rene.

Dopo aver svolto ricerche approfondite sulla farmacologia, farmacocinetica e tossicologia dell'EA-230, è stato precedentemente condotto un primo studio sull'uomo con dosi singole crescenti di EA-230, che ha dimostrato che l'EA-230 era ben tollerato fino alla somministrazione i.v. dosi di 30 mg/kg tre volte al giorno (dose giornaliera di 90 mg/kg) per tre giorni e non ha provocato eventi avversi correlati al trattamento in studio. In un modello umano di infiammazione sistemica provocata dalla somministrazione di una bassa dose di endotossina, EA-230 ha dimostrato di attenuare la risposta immunitaria innata a una singola somministrazione i.v. dose di 10 mg/kg, anche se l'EA-230 è stato somministrato 30 minuti dopo la somministrazione dell'endotossina. In quello studio non è stato raccolto un profilo completo di dose e concentrazione-risposta. Inoltre, fino ad ora, sono state testate solo le somministrazioni in bolo di EA-230, mentre in considerazione della breve emivita terminale inferiore a 15 minuti, una somministrazione continua di EA-230 per un intervallo di tempo più lungo potrebbe essere più efficace.

Per questo motivo, è necessario un ulteriore studio di fase I su volontari sani per completare il profilo della risposta dell'EA-230 nell'infiammazione prima che si possa scegliere una dose o un intervallo di dosi per un primo studio di "prova di concetto" nei pazienti. Il profilo di sicurezza di EA-230 deve essere esteso oltre la dose giornaliera di 90 mg/kg indirizzata fino ad oggi; le informazioni sulla risposta alla dose e alla concentrazione raccolte durante l'escalation forniranno la dose per i test di prova nei pazienti.