残存病変のある MM 患者におけるペムブロリズマブ (MK-3475)

多発性骨髄腫 (MM) は、一般に血清または尿中にモノクローナル成分を分泌するクローン形質細胞による骨髄浸潤の存在を特徴とする B 細胞悪性腫瘍です。 これは、非ホジキンリンパ腫に次いで 2 番目に多い血液悪性腫瘍であり、すべての血液腫瘍の約 10%、すべての癌の 1% を占めています。 MMの治療は、しばらくの間実質的に変わっていません（25年以上にわたってゴールドスタンダードであるステロイドと組み合わせたメルファランなどのアルキル化剤で検討されています. その後、1970 年代に、カルムスチンやビンクリスチンなどの他の薬剤が、メルファラン、シクロホスファミド、またはステロイドと組み合わされて、化学療法レジメンが生まれました。そして10年後、自家幹細胞移植（ASCT）を伴う高用量のメルファランが臨床診療に導入されました. これらの治療スキームはすべて、1994 年までの全生存期間は約 30 か月で、その後の 5 年間はわずかに改善しました。おそらく ASCT の導入と支持療法の改善によるものでしょう。 最後に、今世紀の最初の 10 年間で、新しい作用機序と明確な抗骨髄腫活性を備えたいくつかの新薬が発見され、承認されました。 この点に関して、再発/難治性MM患者におけるプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブと免疫調節剤サリドマイドおよびレナリドマイドの活性がいくつかの研究で実証されています。 これらの薬剤の出現により、過去数年間でこれらの患者の転帰が明らかに改善され、全生存期間の中央値が最大 5 年増加しました。

それにもかかわらず、この明らかな進歩にもかかわらず、ほとんどの患者（すべてではないにしても）は最終的に再発し、いったん難治性またはボルテゾミブまたは IMID を受ける資格がなくなると、MM 患者の転帰は非常に悪く、生存期間は 1 年未満です。これらの再発または難治性の患者には依然として必要です。 この点に関して、腫瘍細胞の特定のメカニズムを標的とするいくつかの薬剤が現在、前臨床および臨床の場で研究されています.(10) これらの標的薬剤の最も有望な例としては、第二世代のプロテアソーム阻害剤または免疫調節剤、デアセチラーゼ阻害剤 (DACi)、キネシン スピンドル タンパク質阻害剤のフィラネシブ、およびいくつかのモノクローナル抗体があります。

ペムブロリズマブ (MK-3475) プログラム細胞死 1 (PD-1) 軸の機能と MK-3475 の作用機序 プログラム細胞死 1 (PD-1) 受容体-リガンド相互作用は、免疫制御を抑制するために腫瘍によってハイジャックされる主要な経路です. 健康な条件下で活性化 T 細胞の細胞表面に発現する PD-1 の正常な機能は、自己免疫反応を含む、望ましくない、または過剰な免疫反応を抑制することです。

PD-1 およびファミリー メンバーは、リガンド結合に関与する Ig 可変型 (V 型) ドメインとシグナル伝達分子の結合に関与する細胞質テールを含む I 型膜貫通型糖タンパク質です。 PD-1 の細胞質尾部には、2 つのチロシンベースのシグナル伝達モチーフ、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ (ITIM) と免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ (ITSM) が含まれています。 T 細胞刺激に続いて、PD-1 はチロシンホスファターゼ、SHP-1 および SHP-2 をその細胞質テール内の ITSM モチーフに動員し、関与する CD3ζ、PKCθ、および ZAP70 などのエフェクター分子の脱リン酸化を引き起こします。 CD3 T細胞シグナル伝達カスケードにおいて。

PD-1 (遺伝子 Pdcd1 によってコードされる) は、CD28 および CTLA-4 に関連する免疫グロブリン (Ig) スーパーファミリーのメンバーであり、そのリガンド (PD-L1 および/または PD-L2 PD-1 が T 細胞応答をダウンモジュレートするメカニズムは、CTLA-4 のメカニズムと似ていますが、異なるものです。どちらの分子も、シグナル伝達タンパク質の重複セットを調節するからです。 PD-1 は、末梢 CD4+ および CD8+ T 細胞、B 細胞、T reg、およびナチュラル キラー細胞を含む活性化リンパ球に発現することが示されました。 発現は、CD4-CD8-（二重陰性）T細胞、ならびにマクロファージおよび樹状細胞のサブセットでの胸腺発生中にも示されています.(20) PD-1 のリガンド (PD-L1 および PD-L2) は、非造血組織やさまざまな腫瘍を含むさまざまな細胞型で構成的に発現されるか、誘導されます。 両方のリガンドは、細胞外領域に IgV 様ドメインと IgC 様ドメインの両方を含む 1 型膜貫通受容体であり、既知のシグナル伝達モチーフを持たない短い細胞質領域を含みます。 PD-L1 または PD-L2 の PD-1 への結合は、T 細胞受容体を介して引き起こされる T 細胞の活性化を阻害します。 PD-L1 は、さまざまな非造血組織、特に血管内皮に低レベルで発現しています。一方、PD-L2 は、リンパ組織または慢性炎症環境に見られる抗原提示細胞でのみ検出可能に発現します。 PD-L2 はリンパ器官の免疫 T 細胞の活性化を制御すると考えられているのに対し、PDL1 は末梢組織の不当な T 細胞機能を弱める働きをします。この T 細胞阻害剤の豊富なレベルを表現します。 腫瘍細胞での PD-L1 の高発現 (および PD-L2 の程度は低い) は、RCC、膵臓癌、HCC、および卵巣癌を含むさまざまな種類の癌の予後不良および生存率と相関することがわかっています。 さらに、PD-1 はメラノーマ患者の腫瘍特異的 T 細胞増殖を調節することが示唆されています。 複数のがんにおける PD-L1 発現と臨床予後との観察された相関関係は、PD-1/PD-L1 経路が腫瘍の免疫回避に重要な役割を果たしており、治療介入の魅力的な標的と見なされるべきであることを示唆しています。

MK-3475 (以前は SCH 900475 として知られていました) は、PD-1 とそのリガンドである PD-L1 および PD-L2 の間の相互作用を直接ブロックするように設計された IgG4/κ アイソタイプの強力で選択性の高いヒト化モノクローナル抗体 (mAb) です。 この遮断により、標的リンパ球の機能的活性が高まり、腫瘍の退行と最終的な免疫拒絶が促進されます。

• MK-3475の臨床経験 進行性黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、血液悪性腫瘍（くすぶり型多発性骨髄腫を含む）を対象に複数の臨床試験が実施されています。 レナリドマイドとデキサメタゾンを併用した第 I 相試験では、現在、MM 患者を登録しています。 .
• PD-L1 はほとんどの MM 形質細胞で発現し、PD-L1 の過剰発現は MM 侵襲性を高め、腫瘍細胞を細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の影響を受けにくくしました。 この影響は、抗 PD-L1 抗体治療によって軽減され、このプロセスにおける PD-1/PD-L1 経路の重要性が示されました。 さらに、最近の報告では、MM 細胞での PD-L1 レベルの増加と、「枯渇」表現型を持つ T 細胞での PD-1 発現の増強が示されました。 骨髄腫の免疫抑制効果は、PD-L1 遮断によって克服されます(32)。 CT-011 を使用して進行性血液悪性腫瘍で実施された第 1 相臨床試験では、MM 患者の安定した疾患を含む 17 人の患者のうち 6 人で臨床反応が示されました。

さらに、私たちのグループが行った最近の実験では、血清学的に完全寛解しているが残存疾患のあるMM患者は、腫瘍細胞とTリンパ球の両方でこの経路の分子が明らかに過剰発現していることが示されました。 これは、免疫表現型 CR の MM 患者と比較すると非常に明確でした (つまり、フローサイトメトリーによる骨髄に残存細胞がないことを意味します)。 これは、この経路が、これらの患者の腫瘍細胞を根絶できないことに少なくとも部分的に関与している可能性があることを示唆している可能性があります。