Pembrolizumab (MK-3475) hos MM-patienter med resterende sygdom

Myelomatose (MM) er en B-celle malignitet karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​knoglemarvsinfiltration af klonale plasmaceller, der generelt udskiller en monoklonal komponent i serum eller urin. Det er den næsthyppigste hæmatologiske malignitet, efter non-Hodgkin lymfomer, og tegner sig for ca. 10 % af alle hæmatologiske tumorer og 1 % af alle kræfttilfælde. Behandling af MM har været stort set uændret i nogen tid (gennemgået med alkyleringsmidler som melphalan i kombination med steroider som guldstandarden i mere end 25 år. Senere, i 1970-årtiet, blev andre lægemidler såsom carmustin eller vincristin kombineret med melphalan, cyclophosphamid eller steroider, der gav anledning til de kemoterapeutiske regimer; og ti år senere blev høje doser melphalan med autolog stamcelletransplantation (ASCT) introduceret i den kliniske praksis. Alle disse behandlingsordninger resulterede i en samlet overlevelse på omkring 30 måneder indtil 1994 med en lille forbedring i de efterfølgende fem år, sandsynligvis på grund af indførelsen af ​​ASCT og bedre mål for understøttende behandling. Endelig, i det første årti af dette århundrede, er nogle nye lægemidler med nye virkningsmekanismer og klar antimyelomaktivitet blevet opdaget og godkendt. I denne henseende har adskillige undersøgelser vist aktiviteten af ​​proteasomhæmmeren bortezomib og de immunmodulerende midler thalidomid og lenalidomid hos recidiverende/refraktære MM-patienter. Fremkomsten af ​​disse lægemidler har resulteret i en klar forbedring af disse patienters resultat i de sidste år, med en stigning i median samlet overlevelse på op til fem år.

Ikke desto mindre, på trods af dette klare fremskridt, får de fleste patienter (hvis ikke alle) i sidste ende tilbagefald, og resultatet af MM-patienter, når de bliver refraktære eller ude af stand til at modtage bortezomib eller en IMID, er temmelig dårlig med en overlevelse under ét år. Derfor er nye terapeutiske muligheder stadig nødvendigt for disse recidiverende eller refraktære patienter. I denne henseende undersøges flere lægemidler, der retter sig mod specifikke mekanismer i tumorcellerne, i det prækliniske og kliniske miljø.(10) Nogle eksempler på de mest lovende af disse målrettede midler er andengenerations proteasomhæmmere eller immunmodulerende midler, deacetylasehæmmere (DACi), kinesinspindelproteinhæmmeren filanesib og adskillige monoklonale antistoffer.

Pembrolizumab (MK-3475) Programmeret celledød 1 (PD-1) aksefunktion og virkningsmekanisme af MK-3475 Den programmerede celledød 1 (PD-1) receptor-ligand interaktion er en hovedvej kapret af tumorer for at undertrykke immunkontrol . Den normale funktion af PD-1, udtrykt på celleoverfladen af ​​aktiverede T-celler under sunde forhold, er at nedmodulere uønskede eller overdrevne immunresponser, herunder autoimmune reaktioner.

PD-1 og familiemedlemmer er type I transmembrane glycoproteiner indeholdende et Ig Variable-type (V-type) domæne, der er ansvarligt for ligandbinding og en cytoplasmatisk hale, der er ansvarlig for bindingen af ​​signalmolekyler. Den cytoplasmatiske hale af PD-1 indeholder to tyrosin-baserede signalmotiver, et immunoreceptor-tyrosin-baseret hæmningsmotiv (ITIM) og et immunoreceptor-tyrosin-baseret switch-motiv (ITSM). Efter T-celle-stimulering rekrutterer PD-1 tyrosinphosphataserne, SHP-1 og SHP-2, til ITSM-motivet i dens cytoplasmatiske hale, hvilket fører til dephosphorylering af effektormolekyler såsom CD3ζ, PKCθ og ZAP70, som er involveret. i CD3 T-celle signaleringskaskaden.

PD-1 (kodet af genet Pdcd1) er et immunglobulin (Ig)-superfamiliemedlem relateret til CD28 og CTLA-4, som har vist sig at negativt regulere antigenreceptorsignalering ved engagement af dets ligander (PD-L1 og/eller PD-L2) ). Mekanismen, hvormed PD-1 nedmodulerer T-celle-responser, ligner, men adskiller sig fra, den af ​​CTLA-4, da begge molekyler regulerer et overlappende sæt af signalproteiner. PD-1 blev vist at blive udtrykt på aktiverede lymfocytter, herunder perifere CD4+ og CD8+ T-celler, B-celler, T-regs og naturlige dræberceller. Ekspression er også blevet vist under thymusudvikling på CD4-CD8- (dobbelt negative) T-celler, såvel som undergrupper af makrofager og dendritiske celler.(20) Liganderne for PD-1 (PD-L1 og PD-L2) udtrykkes konstitutivt eller kan induceres i en række celletyper, herunder ikke-hæmatopoietiske væv og i forskellige tumorer. Begge ligander er type 1 transmembrane receptorer, der indeholder både IgV- og IgC-lignende domæner i den ekstracellulære region og indeholder korte cytoplasmatiske regioner uden kendte signalmotiver. Binding af enten PD-L1 eller PD-L2 til PD-1 hæmmer T-celleaktivering udløst gennem T-cellereceptoren. PD-L1 udtrykkes ved lave niveauer på forskellige ikke-hæmatopoietiske væv, især på vaskulært endotel; hvorimod PD-L2 kun er detekterbart udtrykt på antigenpræsenterende celler fundet i lymfoidt væv eller kroniske inflammatoriske miljøer. PD-L2 menes at kontrollere immun-T-celleaktivering i lymfoide organer, hvorimod PDL1 tjener til at dæmpe uberettiget T-cellefunktion i perifere væv. udtrykker rigelige niveauer af denne T-cellehæmmer. Høj ekspression af PD-L1 på tumorceller (og i mindre grad af PD-L2) har vist sig at korrelere med dårlig prognose og overlevelse i forskellige cancertyper, herunder RCC, pancreascarcinom, HCC og ovariecarcinom. Endvidere er PD-1 blevet foreslået at regulere tumorspecifik T-celleudvidelse hos patienter med melanom. Den observerede korrelation af klinisk prognose med PD-L1-ekspression i flere cancerformer tyder på, at PD-1/PD-L1-vejen spiller en kritisk rolle i tumorimmunundvigelse og bør betragtes som et attraktivt mål for terapeutisk intervention.

MK-3475 (tidligere kendt som SCH 900475) er et potent og meget selektivt humaniseret monoklonalt antistof (mAb) af IgG4/kappa-isotypen designet til direkte at blokere interaktionen mellem PD-1 og dets ligander, PD-L1 og PD-L2. Denne blokade øger mållymfocytternes funktionelle aktivitet for at lette tumorregression og i sidste ende immunafstødning.

• Klinisk erfaring med MK-3475 Der udføres adskillige kliniske forsøg med avanceret melanom, ikke-småcellet lungekræft, hoved- og halscancer, urotelkræft, tredobbelt negativ brystkræft, mavekræft og hæmatologiske maligniteter (herunder ulmende myelomatose). Et fase I-forsøg i kombination med lenalidomid og dexamethason optager nu MM-patienter. .
• Begrundelse for at bruge anti-PD1 MoAb som konsolidering i MM PD-L1 udtrykkes på de fleste MM plasmaceller, og PD-L1 overekspression forbedrede MM invasivitet og gjorde tumorceller mindre modtagelige for cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er). Denne effekt blev lindret af anti-PD-L1-antistofbehandling, hvilket viser vigtigheden af ​​PD-1/PD-L1-vejen i denne proces. Derudover påviste en nylig rapport øgede niveauer af PD-L1 på MM-celler sammen med forbedret PD-1-ekspression på T-celler med en "udmattet" fænotype. De immunsuppressive virkninger af myelom overvindes af PD-L1 blokade.(32) Et fase 1 klinisk forsøg udført i avancerede hæmatologiske maligniteter ved brug af CT-011 viste kliniske responser hos 6 ud af 17 patienter, inklusive stabil sygdom hos MM-patienter.

Desuden viste et nyligt eksperiment udført af vores gruppe, at MM-patienter i serologisk fuldstændig remission, men med resterende sygdom, har tydelig overekspression af molekylerne i denne vej både i tumorceller og også T-lymfocytter. Og det var meget tydeligt sammenlignet med MM-patienter i immunfænotypisk CR (det vil sige uden resterende celler i knoglemarven ved flowcytometri). Dette kunne tyde på, at denne vej kan være ansvarlig, i det mindste delvist, for manglende evne til at udrydde tumorcellerne hos disse patienter.