Pembrolizumab (MK-3475) in pazienti affetti da MM con malattia residua

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore maligno delle cellule B caratterizzato dalla presenza di infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule clonali che generalmente secernono una componente monoclonale nel siero o nelle urine. È la seconda neoplasia ematologica più frequente, dopo i linfomi non-Hodgkin, e rappresenta circa il 10% di tutti i tumori ematologici e l'1% di tutti i tumori. Il trattamento del MM è rimasto sostanzialmente invariato per qualche tempo (rivisto in con agenti alchilanti come il melfalan in combinazione con steroidi che sono il gold standard da più di 25 anni. Successivamente, nel decennio 1970, altri farmaci come la carmustina o la vincristina furono combinati con melfalan, ciclofosfamide o steroidi dando origine ai regimi chemioterapici; e dieci anni dopo alte dosi di melfalan con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) sono state introdotte nella pratica clinica. Tutti questi schemi di trattamento hanno determinato una sopravvivenza globale di circa 30 mesi fino al 1994 con un leggero miglioramento nei successivi cinque anni, probabilmente dovuto all'introduzione dell'ASCT ea migliori misure di assistenza di supporto. Infine, nel primo decennio di questo secolo, sono stati scoperti e approvati alcuni nuovi farmaci con nuovi meccanismi d'azione e una chiara attività antimieloma. A questo proposito, diversi studi hanno dimostrato l'attività dell'inibitore del proteasoma bortezomib e degli agenti immunomodulatori talidomide e lenalidomide in pazienti affetti da MM recidivato/refrattario. L'emergere di questi farmaci ha determinato un netto miglioramento della prognosi di questi pazienti negli ultimi anni, con un aumento della sopravvivenza globale mediana fino a cinque anni.

Tuttavia, nonostante questo chiaro progresso, la maggior parte dei pazienti (se non tutti) alla fine ricadono e l'esito dei pazienti affetti da MM una volta che diventano refrattari o non idonei a ricevere bortezomib o un IMID è piuttosto scarso con una sopravvivenza inferiore a un anno. Pertanto sono disponibili nuove opzioni terapeutiche ancora necessario per questi pazienti recidivi o refrattari. A questo proposito, diversi farmaci che prendono di mira meccanismi specifici delle cellule tumorali sono attualmente allo studio in ambito preclinico e clinico.(10) Alcuni esempi dei più promettenti di questi agenti mirati sono gli inibitori del proteasoma di seconda generazione o gli agenti immunomodulatori, gli inibitori della deacetilasi (DACi), l'inibitore della proteina del fuso della chinesina filanesib e diversi anticorpi monoclonali.

Pembrolizumab (MK-3475) Funzione dell'asse della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e meccanismo d'azione di MK-3475 L'interazione recettore-ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-1) è un importante percorso dirottato dai tumori per sopprimere il controllo immunitario . La normale funzione del PD-1, espresso sulla superficie cellulare delle cellule T attivate in condizioni sane, è quella di ridurre le risposte immunitarie indesiderate o eccessive, comprese le reazioni autoimmuni.

PD-1 e membri della famiglia sono glicoproteine ​​transmembrana di tipo I contenenti un dominio di tipo variabile Ig (tipo V) responsabile del legame del ligando e una coda citoplasmatica responsabile del legame delle molecole di segnalazione. La coda citoplasmatica di PD-1 contiene due motivi di segnalazione basati sulla tirosina, un motivo di inibizione basato sulla tirosina degli immunorecettori (ITIM) e un motivo di commutazione basato sulla tirosina degli immunorecettori (ITSM). Dopo la stimolazione delle cellule T, PD-1 recluta le fosfatasi tirosina, SHP-1 e SHP-2, nel motivo ITSM all'interno della sua coda citoplasmatica, portando alla defosforilazione di molecole effettrici come CD3ζ, PKCθ e ZAP70, che sono coinvolte nella cascata di segnalazione delle cellule T CD3.

PD-1 (codificato dal gene Pdcd1) è un membro della superfamiglia delle immunoglobuline (Ig) correlato a CD28 e CTLA-4 che ha dimostrato di regolare negativamente la segnalazione del recettore dell'antigene in seguito all'impegno dei suoi ligandi (PD-L1 e/o PD-L2 ). Il meccanismo mediante il quale PD-1 modula verso il basso le risposte delle cellule T è simile a, ma distinto da, quello di CTLA-4, poiché entrambe le molecole regolano un insieme sovrapposto di proteine ​​​​di segnalazione. È stato dimostrato che il PD-1 è espresso sui linfociti attivati, comprese le cellule periferiche CD4+ e CD8+ T, le cellule B, i T reg e le cellule natural killer. L'espressione è stata anche dimostrata durante lo sviluppo del timo su cellule T CD4-CD8- (doppio negativo), così come su sottoinsiemi di macrofagi e cellule dendritiche.(20) I ligandi per PD-1 (PD-L1 e PD-L2) sono espressi costitutivamente o possono essere indotti in una varietà di tipi di cellule inclusi tessuti non ematopoietici e in vari tumori. Entrambi i ligandi sono recettori transmembrana di tipo 1 contenenti domini simili a IgV e IgC nella regione extracellulare e contengono brevi regioni citoplasmatiche senza motivi di segnalazione noti. Il legame di PD-L1 o PD-L2 a PD-1 inibisce l'attivazione delle cellule T innescata dal recettore delle cellule T. PD-L1 è espresso a bassi livelli su vari tessuti non ematopoietici, in particolare sull'endotelio vascolare; mentre PD-L2 è espresso in modo rilevabile solo su cellule presentanti l'antigene trovate nel tessuto linfoide o in ambienti infiammatori cronici. Si pensa che PD-L2 controlli l'attivazione delle cellule T immunitarie negli organi linfoidi, mentre PDL1 serve a smorzare la funzione ingiustificata delle cellule T nei tessuti periferici. Sebbene gli organi sani esprimano poco (se non nessuno) PD-L1, è stato dimostrato che una varietà di tumori esprimono abbondanti livelli di questo inibitore delle cellule T. È stato riscontrato che un'elevata espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (e in misura minore di PD-L2) è correlata a prognosi infausta e sopravvivenza in vari tipi di cancro, tra cui RCC, carcinoma pancreatico, HCC e carcinoma ovarico. Inoltre, è stato suggerito che PD-1 regoli l'espansione delle cellule T specifiche del tumore nei pazienti con melanoma. La correlazione osservata della prognosi clinica con l'espressione di PD-L1 in più tumori suggerisce che il percorso PD-1/PD-L1 svolge un ruolo fondamentale nell'evasione immunitaria del tumore e dovrebbe essere considerato un bersaglio attraente per l'intervento terapeutico.

MK-3475 (precedentemente noto come SCH 900475) è un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato potente e altamente selettivo dell'isotipo IgG4/kappa progettato per bloccare direttamente l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2. Questo blocco migliora l'attività funzionale dei linfociti bersaglio per facilitare la regressione del tumore e infine il rigetto immunitario.

• Esperienza clinica con MK-3475 Sono in corso diversi studi clinici su melanoma avanzato, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma della testa e del collo, carcinoma del tratto uroteliale, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma gastrico e neoplasie ematologiche (compreso il mieloma multiplo latente). Uno studio di fase I in combinazione con lenalidomide e desametasone sta ora arruolando pazienti affetti da MM. .
• Razionale per l'utilizzo di MoAb anti-PD1 come consolidamento in MM PD-L1 è espresso sulla maggior parte delle plasmacellule MM e la sovraespressione di PD-L1 ha migliorato l'invasività MM e ha reso le cellule tumorali meno suscettibili ai linfociti T citotossici (CTL). Questo effetto è stato alleviato dal trattamento con anticorpi anti-PD-L1, dimostrando l'importanza del percorso PD-1/PD-L1 in questo processo. Inoltre, un recente rapporto ha dimostrato livelli aumentati di PD-L1 su cellule MM insieme a una maggiore espressione di PD-1 su cellule T con un fenotipo "esaurito". Gli effetti immunosoppressivi del mieloma sono superati dal blocco PD-L1.(32) Uno studio clinico di fase 1 condotto su neoplasie ematologiche avanzate utilizzando CT-011, ha mostrato risposte cliniche in 6 pazienti su 17, compresa la malattia stabile nei pazienti affetti da MM.

Inoltre, un recente esperimento condotto dal nostro gruppo ha dimostrato che i pazienti con MM in remissione sierologica completa ma con malattia residua hanno una chiara sovraespressione delle molecole in questa via sia nelle cellule tumorali che nei linfociti T. E questo era molto chiaro se confrontato con i pazienti MM in CR immunofenotipico (cioè senza cellule residue nel midollo osseo mediante citometria a flusso). Ciò potrebbe suggerire che questo percorso possa essere responsabile, almeno in parte, dell'incapacità di eradicare le cellule tumorali in questi pazienti.