Pembrolizumab (MK-3475) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z chorobą resztkową

Szpiczak mnogi (MM) jest nowotworem złośliwym komórek B charakteryzującym się naciekiem szpiku kostnego przez klonalne komórki plazmatyczne, które na ogół wydzielają składnik monoklonalny w surowicy lub moczu. Jest drugim co do częstości występowania nowotworem hematologicznym, po chłoniakach nieziarniczych, i stanowi około 10% wszystkich guzów hematologicznych i 1% wszystkich raków. Leczenie szpiczaka mnogiego pozostawało zasadniczo niezmienione przez pewien czas (przegląd w przypadku środków alkilujących, takich jak melfalan w połączeniu ze steroidami, które są złotym standardem od ponad 25 lat. Później, w dekadzie 1970, inne leki, takie jak karmustyna lub winkrystyna, połączono z melfalanem, cyklofosfamidem lub steroidami, co dało początek reżimom chemioterapeutycznym; a dziesięć lat później do praktyki klinicznej wprowadzono wysokie dawki melfalanu z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT). Wszystkie te schematy leczenia skutkowały całkowitym przeżyciem około 30 miesięcy do 1994 r., z niewielką poprawą w kolejnych pięciu latach, prawdopodobnie dzięki wprowadzeniu ASCT i lepszym środkom opieki podtrzymującej. Wreszcie, w pierwszej dekadzie obecnego stulecia odkryto i zatwierdzono kilka nowych leków o nowatorskich mechanizmach działania i wyraźnej aktywności przeciwszpiczakowej. Pod tym względem kilka badań wykazało aktywność inhibitora proteasomu bortezomibu oraz środków immunomodulujących talidomidu i lenalidomidu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Pojawienie się tych leków zaowocowało wyraźną poprawą wyników leczenia tych pacjentów w ostatnich latach, przy wzroście mediany przeżycia całkowitego do 5 lat.

Niemniej jednak, pomimo tego wyraźnego postępu, u większości pacjentów (jeśli nie u wszystkich) w końcu dochodzi do nawrotu, a rokowanie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, gdy stają się oporni lub nie kwalifikują się do otrzymania bortezomibu lub IMID, jest dość słabe, a przeżycie jest krótsze niż jeden rok. Dlatego też nowe opcje terapeutyczne są nadal konieczne dla tych pacjentów z nawrotem choroby lub opornych na leczenie. W związku z tym kilka leków ukierunkowanych na określone mechanizmy komórek nowotworowych jest obecnie badanych w warunkach przedklinicznych i klinicznych.(10) Niektóre przykłady najbardziej obiecujących z tych ukierunkowanych środków to inhibitory proteasomu drugiej generacji lub środki immunomodulujące, inhibitory deacetylazy (DACi), inhibitor białka wrzeciona kinezyny, filanesib i kilka przeciwciał monoklonalnych.

Pembrolizumab (MK-3475) Funkcja osi programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i mechanizm działania MK-3475 Interakcja receptor-ligand zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-1) jest głównym szlakiem przejmowanym przez nowotwory w celu stłumienia kontroli immunologicznej . Normalną funkcją PD-1, wyrażanego na powierzchni komórek aktywowanych limfocytów T w zdrowych warunkach, jest obniżanie niepożądanej lub nadmiernej odpowiedzi immunologicznej, w tym reakcji autoimmunologicznych.

PD-1 i członkowie rodziny to glikoproteiny transbłonowe typu I zawierające domenę Ig typu zmiennego (typu V) odpowiedzialną za wiązanie liganda i ogon cytoplazmatyczny odpowiedzialny za wiązanie cząsteczek sygnałowych. Cytoplazmatyczny ogon PD-1 zawiera dwa motywy sygnalizacyjne oparte na tyrozynie, motyw hamowania oparty na tyrozynie immunoreceptora (ITIM) i motyw przełączania oparty na tyrozynie immunoreceptora (ITSM). Po stymulacji limfocytów T, PD-1 rekrutuje fosfatazy tyrozynowe SHP-1 i SHP-2 do motywu ITSM w ogonie cytoplazmatycznym, co prowadzi do defosforylacji cząsteczek efektorowych, takich jak CD3ζ, PKCθ i ZAP70, które biorą udział w kaskadzie sygnalizacji limfocytów T CD3.

PD-1 (kodowany przez gen Pdcd1) jest członkiem nadrodziny immunoglobulin (Ig) spokrewnionym z CD28 i CTLA-4, który, jak wykazano, negatywnie reguluje sygnalizację receptora antygenu po zaangażowaniu swoich ligandów (PD-L1 i/lub PD-L2 Mechanizm, za pomocą którego PD-1 w dół moduluje odpowiedzi komórek T, jest podobny do mechanizmu CTLA-4, ale różni się od niego, ponieważ obie cząsteczki regulują nakładający się zestaw białek sygnałowych. Wykazano, że PD-1 ulega ekspresji na aktywowanych limfocytach, w tym na obwodowych limfocytach T CD4+ i CD8+, limfocytach B, limfocytach T i komórkach NK. Ekspresję wykazano również podczas rozwoju grasicy na limfocytach T CD4-CD8- (podwójnie ujemnych), jak również na podgrupach makrofagów i komórek dendrytycznych.(20) Ligandy dla PD-1 (PD-L1 i PD-L2) ulegają konstytutywnej ekspresji lub mogą być indukowane w różnych typach komórek, w tym w tkankach niehematopoetycznych iw różnych nowotworach. Oba ligandy są receptorami transbłonowymi typu 1, zawierającymi domeny podobne do IgV i IgC w regionie zewnątrzkomórkowym i zawierają krótkie regiony cytoplazmatyczne bez znanych motywów sygnałowych. Wiązanie PD-L1 lub PD-L2 z PD-1 hamuje aktywację komórek T wyzwalaną przez receptor komórek T. PD-L1 ulega ekspresji na niskim poziomie w różnych tkankach niehematopoetycznych, zwłaszcza w śródbłonku naczyniowym; podczas gdy PD-L2 ulega wykrywalnej ekspresji jedynie na komórkach prezentujących antygen znajdujących się w tkance limfatycznej lub w przewlekłych środowiskach zapalnych. Uważa się, że PD-L2 kontroluje aktywację immunologicznych komórek T w narządach limfatycznych, podczas gdy PDL1 służy do tłumienia nieuzasadnionej funkcji komórek T w tkankach obwodowych. wyrażają obfite poziomy tego inhibitora komórek T. Stwierdzono, że wysoka ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych (i w mniejszym stopniu PD-L2) koreluje ze złym rokowaniem i przeżyciem w różnych typach nowotworów, w tym RCC, raku trzustki, HCC i raku jajnika. Ponadto sugerowano, że PD-1 reguluje ekspansję komórek T specyficznych dla nowotworu u pacjentów z czerniakiem. Zaobserwowana korelacja rokowania klinicznego z ekspresją PD-L1 w wielu nowotworach sugeruje, że szlak PD-1/PD-L1 odgrywa kluczową rolę w unikaniu odporności nowotworu i powinien być uważany za atrakcyjny cel interwencji terapeutycznej.

MK-3475 (wcześniej znany jako SCH 900475) jest silnym i wysoce selektywnym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) izotypu IgG4/kappa przeznaczonym do bezpośredniego blokowania interakcji między PD-1 a jego ligandami, PD-L1 i PD-L2. Ta blokada zwiększa aktywność funkcjonalną docelowych limfocytów, aby ułatwić regresję guza i ostatecznie odrzucenie immunologiczne.

• Doświadczenie kliniczne z MK-3475 Prowadzonych jest kilka badań klinicznych dotyczących zaawansowanego czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka głowy i szyi, raka dróg moczowych, potrójnie ujemnego raka piersi, raka żołądka i nowotworów hematologicznych (w tym tlącego się szpiczaka mnogiego). Pacjenci z MM są obecnie objęci badaniem fazy I w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem. .
• Uzasadnienie zastosowania MoAb anty-PD1 jako konsolidacji w MM PD-L1 ulega ekspresji na większości komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, a nadekspresja PD-L1 zwiększa inwazyjność szpiczaka mnogiego i czyni komórki nowotworowe mniej wrażliwymi na cytotoksyczne limfocyty T (CTL). Efekt ten został złagodzony przez traktowanie przeciwciałem anty-PD-L1, co wskazuje na znaczenie szlaku PD-1/PD-L1 w tym procesie. Ponadto niedawny raport wykazał zwiększone poziomy PD-L1 na komórkach szpiczaka mnogiego wraz ze zwiększoną ekspresją PD-1 na komórkach T z „wyczerpanym” fenotypem. Immunosupresyjne działanie szpiczaka jest przezwyciężane przez blokadę PD-L1.(32) Badanie kliniczne fazy 1 przeprowadzone na zaawansowanych nowotworach hematologicznych przy użyciu CT-011 wykazało odpowiedź kliniczną u 6 z 17 pacjentów, w tym stabilizację choroby u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Co więcej, niedawny eksperyment przeprowadzony przez naszą grupę wykazał, że pacjenci z MM w całkowitej remisji serologicznej, ale z chorobą resztkową, mają wyraźną nadekspresję cząsteczek w tym szlaku zarówno w komórkach nowotworowych, jak i limfocytach T. I było to bardzo jasne w porównaniu z pacjentami z MM w immunofenotypowym CR (to znaczy bez resztkowych komórek w szpiku kostnym za pomocą cytometrii przepływowej). Może to sugerować, że ten szlak może być odpowiedzialny, przynajmniej częściowo, za niezdolność do wyeliminowania komórek nowotworowych u tych pacjentów.