잔류 질환이 있는 MM 환자의 펨브롤리주맙(MK-3475)

다발성 골수종(MM)은 일반적으로 혈청 또는 소변에서 단일 클론 성분을 분비하는 클론 형질 세포에 의한 골수 침윤의 존재를 특징으로 하는 B 세포 악성 종양입니다. 비호지킨 림프종에 이어 두 번째로 흔한 혈액암이며 전체 혈액종양의 약 10%, 모든 암의 약 1%를 차지합니다. MM의 치료는 얼마 동안 실질적으로 변하지 않은 상태로 유지되었습니다(25년 이상 동안 금 본위제인 스테로이드와 함께 멜팔란과 같은 알킬화제를 검토했습니다. 나중에 1970년대에 카무스틴이나 빈크리스틴과 같은 다른 약물이 멜팔란, 사이클로포스파미드 또는 스테로이드와 결합되어 화학요법 요법을 일으켰습니다. 그리고 10년 후 자가 줄기 세포 이식(ASCT)을 통한 고용량의 멜팔란이 임상 실습에 도입되었습니다. 이러한 모든 치료 계획은 1994년까지 약 30개월의 전반적인 생존을 가져왔고 이후 5년 동안 약간의 개선이 있었는데 아마도 ASCT의 도입과 지지 요법의 더 나은 조치 때문일 것입니다. 마지막으로 금세기의 첫 10년 동안 새로운 작용 메커니즘과 명확한 항골수종 활성을 가진 일부 신약이 발견되고 승인되었습니다. 이와 관련하여 여러 연구에서 재발성/불응성 MM 환자에서 프로테아좀 억제제 보르테조밉과 면역조절제인 탈리도마이드 및 레날리도마이드의 활성이 입증되었습니다. 이러한 약물의 출현으로 지난 몇 년 동안 이러한 환자의 결과가 명확하게 개선되었으며 중앙 전체 생존 기간이 최대 5년까지 증가했습니다.

그럼에도 불구하고, 이러한 분명한 진전에도 불구하고 대부분의 환자(모두는 아니더라도)는 결국 재발하고 일단 MM 환자가 불응성이 되거나 보르테조밉 또는 IMID를 받을 자격이 없게 되면 생존율이 1년 미만으로 매우 좋지 않습니다. 따라서 새로운 치료 옵션은 이러한 재발 또는 난치성 환자에게는 여전히 필요합니다. 이와 관련하여 종양 세포의 특정 메커니즘을 표적으로 하는 여러 약물이 현재 전임상 및 임상 환경에서 탐색되고 있습니다.(10) 가장 유망한 표적 제제의 몇 가지 예는 2세대 프로테아좀 억제제 또는 면역 조절제, 데아세틸라제 억제제(DACi), 키네신 스핀들 단백질 억제제 필라네시브 및 여러 단일 클론 항체입니다.

펨브롤리주맙(MK-3475) MK-3475의 PD-1(Programmed cell death 1) 축 기능 및 작용 기전 PD-1(programmed cell death 1) 수용체-리간드 상호작용은 면역 조절을 억제하기 위해 종양에 의해 납치되는 주요 경로입니다. . 건강한 조건에서 활성화된 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 PD-1의 정상적인 기능은 자가면역 반응을 포함하여 원하지 않거나 과도한 면역 반응을 하향 조절하는 것입니다.

PD-1 및 패밀리 구성원은 리간드 결합을 담당하는 Ig 가변형(V형) 도메인과 신호 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 포함하는 I형 막관통 당단백질입니다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신 기반 신호 모티프, 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM) 및 면역 수용체 티로신 기반 스위치 모티프(ITSM)를 포함합니다. T 세포 자극 후, PD-1은 티로신 포스파타아제, SHP-1 및 SHP-2를 세포질 꼬리 내의 ITSM 모티프로 모집하여 CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70과 같은 이펙터 분자의 탈인산화를 유도합니다. CD3 T 세포 신호 캐스케이드에서.

PD-1(유전자 Pdcd1에 의해 암호화됨)은 CD28 및 CTLA-4와 관련된 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리 구성원으로, 리간드(PD-L1 및/또는 PD-L2 ). PD-1이 T 세포 반응을 하향 조절하는 메커니즘은 CTLA-4와 유사하지만 두 분자가 신호 단백질의 중첩 세트를 조절하기 때문에 구별됩니다. PD-1은 말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, T reg 및 자연 살해 세포를 포함한 활성화된 림프구에서 발현되는 것으로 나타났습니다. 발현은 CD4-CD8-(이중 음성) T 세포뿐만 아니라 대식세포 및 수지상 세포의 하위 집합에서 흉선 발생 중에도 나타납니다.(20) PD-1에 대한 리간드(PD-L1 및 PD-L2)는 비조혈 조직 및 다양한 종양을 포함하는 다양한 세포 유형에서 구성적으로 발현되거나 유도될 수 있다. 두 리간드 모두 세포외 영역에 IgV 및 IgC 유사 도메인을 모두 포함하는 유형 1 막관통 수용체이며 알려진 신호 모티프가 없는 짧은 세포질 영역을 포함합니다. PD-L1 또는 PD-L2가 PD-1에 결합하면 T 세포 수용체를 통해 유발되는 T 세포 활성화가 억제됩니다. PD-L1은 다양한 비조혈 조직, 특히 혈관 내피에서 낮은 수준으로 발현됩니다. 반면 PD-L2는 림프 조직 또는 만성 염증 환경에서 발견되는 항원 제시 세포에서만 검출 가능하게 발현됩니다. PD-L2는 림프 기관에서 면역 T 세포 활성화를 제어하는 ​​것으로 생각되는 반면, PDL1은 말초 조직에서 부당한 T 세포 기능을 약화시키는 역할을 합니다. 이 T 세포 억제제를 풍부한 수준으로 발현합니다. 종양 세포에서 PD-L1의 높은 발현(및 PD-L2의 정도는 적음)은 RCC, 췌장 암종, HCC 및 난소 암종을 포함한 다양한 암 유형에서 불량한 예후 및 생존과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, PD-1은 흑색종 환자에서 종양 특이적 T 세포 확장을 조절하는 것으로 제안되었습니다. 여러 암에서 PD-L1 발현과 임상적 예후의 관찰된 상관관계는 PD-1/PD-L1 경로가 종양 면역 회피에 중요한 역할을 하며 치료 개입을 위한 매력적인 표적으로 간주되어야 한다는 것을 시사합니다.

MK-3475(이전에 SCH 900475로 알려짐)는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 직접 차단하도록 설계된 IgG4/kappa 이소타입의 강력하고 매우 선택적인 인간화 단클론 항체(mAb)입니다. 이 봉쇄는 표적 림프구의 기능적 활동을 향상시켜 종양 퇴행 및 궁극적으로 면역 거부를 촉진합니다.

• MK-3475 임상경험 진행성 흑색종, 비소세포폐암, 두경부암, 요로상피암, 삼중음성유방암, 위암, 혈액암(분화성 다발골수종 포함)에 대한 여러 임상시험이 진행되고 있다. 레날리도마이드와 덱사메타손을 병용한 1상 시험이 현재 MM 환자를 등록하고 있습니다. .
• MM PD-L1에서 경화로서 항-PD1 MoAb를 사용하는 근거는 대부분의 MM 형질 세포에서 발현되며, PD-L1 과발현은 MM 침습성을 강화하고 종양 세포가 세포독성 T-림프구(CTL)에 덜 민감하게 만듭니다. 이 효과는 항-PD-L1 항체 치료에 의해 완화되었으며, 이는 이 과정에서 PD-1/PD-L1 경로의 중요성을 입증합니다. 또한, 최근 보고서에서는 "소진된" 표현형을 가진 T 세포에서 향상된 PD-1 발현과 함께 MM 세포에서 PD-L1의 증가된 수준을 입증했습니다. 골수종의 면역 억제 효과는 PD-L1 차단으로 극복됩니다.(32) CT-011을 사용하여 진행성 혈액암에 대해 실시한 1상 임상 시험에서 MM 환자의 안정적인 질병을 포함하여 17명의 환자 중 6명에서 임상 반응이 나타났습니다.

또한, 우리 그룹이 수행한 최근 실험에 따르면 혈청학적 완전 관해에 있지만 잔여 질병이 있는 MM 환자는 종양 세포와 T-림프구 모두에서 이 경로의 분자가 분명히 과발현되는 것으로 나타났습니다. 면역 표현형 CR(즉, 유세포 분석법에 의해 골수에 잔류 세포가 없음)의 MM 환자와 비교했을 때 이는 매우 분명했습니다. 이것은 이 경로가 적어도 부분적으로는 이러한 환자에서 종양 세포를 박멸할 수 없는 무능력의 원인일 수 있음을 시사할 수 있습니다.