Pembrolizumab (MK-3475) u pacientů s MM s reziduálním onemocněním

Mnohočetný myelom (MM) je malignita B buněk charakterizovaná přítomností infiltrace kostní dřeně klonálními plazmatickými buňkami, které obecně vylučují monoklonální složku v séru nebo moči. Je to po nehodgkinských lymfomech druhá nejčastější hematologická malignita a tvoří přibližně 10 % všech hematologických nádorů a 1 % všech rakovin. Léčba MM zůstala po určitou dobu v podstatě nezměněna (přezkoumáno s alkylačními činidly, jako je melfalan v kombinaci se steroidy, což je zlatý standard po více než 25 let. Později, v dekádě 1970, byly další léky, jako je karmustin nebo vinkristin, kombinovány s melfalanem, cyklofosfamidem nebo steroidy, což dalo vzniknout chemoterapeutickým režimům; a o deset let později byly do klinické praxe zavedeny vysoké dávky melfalanu s autologní transplantací kmenových buněk (ASCT). Všechna tato léčebná schémata vedla k celkovému přežití přibližně 30 měsíců do roku 1994 s mírným zlepšením v následujících pěti letech, pravděpodobně díky zavedení ASCT a lepším opatřením podpůrné péče. Konečně, v první dekádě tohoto století byla objevena a schválena některá nová léčiva s novými mechanismy účinku a jasnou antimyelomovou aktivitou. V tomto ohledu několik studií prokázalo aktivitu inhibitoru proteazomu bortezomibu a imunomodulačních činidel thalidomidu a lenalidomidu u pacientů s relabujícím/refrakterním MM. Nástup těchto léků vedl v posledních letech k jasnému zlepšení výsledků těchto pacientů se zvýšením mediánu celkového přežití až na pět let.

Navzdory tomuto jasnému pokroku však většina pacientů (pokud ne všichni) nakonec recidivuje a výsledek pacientů s MM, jakmile se stanou refrakterními nebo nezpůsobilými k podávání bortezomibu nebo IMID, je poměrně špatný s přežitím kratším než jeden rok. Proto jsou nové terapeutické možnosti stále nezbytné pro tyto relabující nebo refrakterní pacienty. V tomto ohledu se v současné době v preklinickém a klinickém prostředí zkoumá několik léků, které se zaměřují na specifické mechanismy nádorových buněk.(10) Některé příklady nejslibnějších z těchto cílených látek jsou inhibitory proteazomu druhé generace nebo imunomodulační látky, inhibitory deacetylázy (DACi), inhibitor kinesinového vřetenového proteinu filansib a několik monoklonálních protilátek.

Pembrolizumab (MK-3475) Funkce osy programované buněčné smrti 1 (PD-1) a mechanismus účinku MK-3475 Interakce receptor-ligand programované buněčné smrti 1 (PD-1) je hlavní cestou unesenou nádory k potlačení imunitní kontroly . Normální funkcí PD-1, exprimovaného na buněčném povrchu aktivovaných T buněk za zdravých podmínek, je down-modulovat nežádoucí nebo nadměrné imunitní reakce, včetně autoimunitních reakcí.

PD-1 a členové rodiny jsou transmembránové glykoproteiny typu I obsahující doménu Ig variabilního typu (V-typ) odpovědnou za vazbu ligandu a cytoplazmatický konec odpovědný za vazbu signálních molekul. Cytoplazmatický konec PD-1 obsahuje dva tyrosinové signální motivy, imunoreceptorový tyrosinový inhibiční motiv (ITIM) a imunoreceptorový tyrosinový přepínací motiv (ITSM). Po stimulaci T-buněk PD-1 rekrutuje tyrosin fosfatázy, SHP-1 a SHP-2, do motivu ITSM v rámci svého cytoplazmatického ocasu, což vede k defosforylaci efektorových molekul, jako jsou CD3ζ, PKCθ a ZAP70, které se účastní v signální kaskádě CD3 T-buněk.

PD-1 (kódovaný genem Pdcd1) je členem superrodiny imunoglobulinů (Ig) příbuzný CD28 a CTLA-4, u kterého bylo prokázáno, že negativně reguluje signalizaci antigenního receptoru po zapojení svých ligandů (PD-L1 a/nebo PD-L2). Mechanismus, kterým PD-1 down moduluje odpovědi T-buněk, je podobný, ale odlišný od mechanismu CTLA-4, protože obě molekuly regulují překrývající se sadu signálních proteinů. Ukázalo se, že PD-1 je exprimován na aktivovaných lymfocytech včetně periferních CD4+ a CD8+ T buněk, B buněk, T reg a přirozených zabíječských buněk. Exprese byla také prokázána během vývoje thymu na CD4-CD8- (dvojitě negativních) T buňkách, stejně jako na podskupinách makrofágů a dendritických buněk.(20) Ligandy pro PD-1 (PD-L1 a PD-L2) jsou konstitutivně exprimovány nebo mohou být indukovány v různých typech buněk včetně nehematopoetických tkání a v různých nádorech. Oba ligandy jsou transmembránové receptory typu 1 obsahující v extracelulární oblasti domény podobné IgV i IgC a obsahují krátké cytoplazmatické oblasti bez známých signálních motivů. Vazba buď PD-L1 nebo PD-L2 na PD-1 inhibuje aktivaci T-buněk spouštěnou přes T-buněčný receptor. PD-L1 je exprimován v nízkých hladinách na různých nehematopoetických tkáních, zejména na vaskulárním endotelu; zatímco PD-L2 je detekovatelně exprimován pouze na buňkách prezentujících antigen nacházejících se v lymfoidní tkáni nebo chronických zánětlivých prostředích. Předpokládá se, že PD-L2 řídí aktivaci imunitních T-buněk v lymfoidních orgánech, zatímco PDL1 slouží k tlumení neoprávněné funkce T-buněk v periferních tkáních. Přestože zdravé orgány exprimují málo (pokud vůbec nějaké) PD-L1, bylo prokázáno, že různé druhy rakoviny exprimují hojné hladiny tohoto inhibitoru T-buněk. Bylo zjištěno, že vysoká exprese PD-L1 na nádorových buňkách (a v menší míře PD-L2) koreluje se špatnou prognózou a přežitím u různých typů rakoviny, včetně RCC, karcinomu pankreatu, HCC a karcinomu vaječníků. Dále se předpokládá, že PD-1 reguluje nádorově specifickou expanzi T-buněk u pacientů s melanomem. Pozorovaná korelace klinické prognózy s expresí PD-L1 u mnohočetných rakovin naznačuje, že dráha PD-1/PD-L1 hraje kritickou roli v imunitním úniku nádoru a měla by být považována za atraktivní cíl pro terapeutickou intervenci.

MK-3475 (dříve známá jako SCH 900475) je silná a vysoce selektivní humanizovaná monoklonální protilátka (mAb) izotypu IgG4/kappa navržená tak, aby přímo blokovala interakci mezi PD-1 a jeho ligandy, PD-L1 a PD-L2. Tato blokáda zvyšuje funkční aktivitu cílových lymfocytů k usnadnění regrese nádoru a nakonec imunitní rejekce.

• Klinické zkušenosti s MK-3475 Probíhá několik klinických studií u pokročilého melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu hlavy a krku, karcinomu uroteliálního traktu, trojnásobně negativního karcinomu prsu, karcinomu žaludku a hematologických malignit (včetně doutnajícího mnohočetného myelomu). Do studie fáze I v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem jsou nyní zařazováni pacienti s MM. .
• Odůvodnění použití anti-PD1 MoAb jako konsolidace v MM PD-L1 je exprimován na většině MM plazmatických buněk a nadměrná exprese PD-L1 zvýšila invazivitu MM a učinila nádorové buňky méně náchylné k cytotoxickým T-lymfocytům (CTL). Tento účinek byl zmírněn ošetřením anti-PD-L1 protilátkou, což dokazuje důležitost dráhy PD-1/PD-L1 v tomto procesu. Kromě toho nedávná zpráva prokázala zvýšené hladiny PD-L1 na MM buňkách spolu se zvýšenou expresí PD-1 na T buňkách s "vyčerpaným" fenotypem. Imunosupresivní účinky myelomu jsou překonány blokádou PD-L1.(32) Klinická studie fáze 1 prováděná u pokročilých hematologických malignit s použitím CT-011 prokázala klinické odpovědi u 6 ze 17 pacientů včetně stabilního onemocnění u pacientů s MM.

Navíc nedávný experiment provedený naší skupinou ukázal, že pacienti s MM v sérologické kompletní remisi, ale s reziduálním onemocněním, mají jasnou nadměrnou expresi molekul v této dráze jak v nádorových buňkách, tak i v T-lymfocytech. A to bylo velmi jasné ve srovnání s pacienty s MM v imunofenotypové CR (tj. bez reziduálních buněk v kostní dřeni pomocí průtokové cytometrie). To by mohlo naznačovat, že tato cesta může být odpovědná, alespoň částečně, za neschopnost eradikovat nádorové buňky u těchto pacientů.