Pembrolizumab (MK-3475) chez les patients atteints de MM avec une maladie résiduelle

Le myélome multiple (MM) est une tumeur maligne à cellules B caractérisée par la présence d'une infiltration de la moelle osseuse par des plasmocytes clonaux qui sécrètent généralement un composant monoclonal dans le sérum ou l'urine. C'est la deuxième hémopathie maligne la plus fréquente, après les lymphomes non hodgkiniens, et représente environ 10 % de toutes les tumeurs hématologiques et 1 % de tous les cancers. Le traitement du MM est resté pratiquement inchangé pendant un certain temps (révisé avec des agents alkylants tels que le melphalan en association avec des stéroïdes étant la référence depuis plus de 25 ans. Plus tard, dans la décennie 1970, d'autres médicaments tels que la carmustine ou la vincristine ont été associés au melphalan, au cyclophosphamide ou aux stéroïdes, donnant lieu aux schémas chimiothérapeutiques ; et dix ans plus tard, des doses élevées de melphalan avec greffe de cellules souches autologues (ASCT) ont été introduites dans la pratique clinique. Tous ces schémas de traitement ont abouti à une survie globale d'environ 30 mois jusqu'en 1994 avec une légère amélioration au cours des cinq années suivantes, probablement en raison de l'introduction de l'ASCT et de meilleures mesures des soins de soutien. Enfin, au cours de la première décennie de ce siècle, de nouveaux médicaments avec de nouveaux mécanismes d'action et une activité antimyélome claire ont été découverts et approuvés. À cet égard, plusieurs études ont démontré l'activité du bortézomib, un inhibiteur du protéasome, et des agents immunomodulateurs thalidomide et lénalidomide chez les patients atteints de MM récidivant/réfractaire. L'émergence de ces médicaments a entraîné une nette amélioration du devenir de ces patients au cours des dernières années, avec une augmentation de la survie globale médiane allant jusqu'à cinq ans.

Néanmoins, malgré ces nets progrès, la plupart des patients (sinon tous) finissent par rechuter et le devenir des patients atteints de MM une fois qu'ils deviennent réfractaires ou inéligibles au bortézomib ou à un IMID est assez médiocre avec une survie inférieure à un an. encore nécessaire pour ces patients en rechute ou réfractaires. À cet égard, plusieurs médicaments qui ciblent des mécanismes spécifiques des cellules tumorales sont actuellement explorés dans le cadre préclinique et clinique.(10) Certains exemples des plus prometteurs de ces agents ciblés sont les inhibiteurs du protéasome de deuxième génération ou les agents immunomodulateurs, les inhibiteurs de la désacétylase (DACi), le filanesib, inhibiteur de la protéine du fuseau de la kinésine, et plusieurs anticorps monoclonaux.

Pembrolizumab (MK-3475) Fonction de l'axe de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et mécanisme d'action du MK-3475 L'interaction récepteur-ligand de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est une voie majeure détournée par les tumeurs pour supprimer le contrôle immunitaire . La fonction normale de PD-1, exprimée à la surface cellulaire des cellules T activées dans des conditions saines, est de moduler à la baisse les réponses immunitaires indésirables ou excessives, y compris les réactions auto-immunes.

PD-1 et les membres de la famille sont des glycoprotéines transmembranaires de type I contenant un domaine Ig de type variable (type V) responsable de la liaison au ligand et une queue cytoplasmique responsable de la liaison des molécules de signalisation. La queue cytoplasmique de PD-1 contient deux motifs de signalisation à base de tyrosine, un motif d'inhibition à base de tyrosine immunorécepteur (ITIM) et un motif de commutation à base de tyrosine immunorécepteur (ITSM). Suite à la stimulation des lymphocytes T, PD-1 recrute les tyrosine phosphatases, SHP-1 et SHP-2, sur le motif ITSM dans sa queue cytoplasmique, conduisant à la déphosphorylation de molécules effectrices telles que CD3ζ, PKCθ et ZAP70, qui sont impliqués dans la cascade de signalisation des lymphocytes T CD3.

PD-1 (codé par le gène Pdcd1) est un membre de la superfamille des immunoglobulines (Ig) lié à CD28 et CTLA-4 qui régule négativement la signalisation des récepteurs antigéniques lors de l'engagement de ses ligands (PD-L1 et/ou PD-L2 ).Le mécanisme par lequel PD-1 module vers le bas les réponses des lymphocytes T est similaire, mais distinct de celui de CTLA-4, car les deux molécules régulent un ensemble de protéines de signalisation qui se chevauchent. Il a été démontré que PD-1 était exprimé sur les lymphocytes activés, y compris les lymphocytes T CD4+ et CD8+ périphériques, les lymphocytes B, les T reg et les cellules tueuses naturelles. L'expression a également été démontrée au cours du développement thymique sur les lymphocytes T CD4-CD8- (double négatif), ainsi que sur des sous-ensembles de macrophages et de cellules dendritiques.(20) Les ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2) sont exprimés de manière constitutive ou peuvent être induits dans divers types de cellules, y compris des tissus non hématopoïétiques et dans diverses tumeurs. Les deux ligands sont des récepteurs transmembranaires de type 1 contenant à la fois des domaines de type IgV et IgC dans la région extracellulaire et contiennent de courtes régions cytoplasmiques sans motifs de signalisation connus. La liaison de PD-L1 ou PD-L2 à PD-1 inhibe l'activation des lymphocytes T déclenchée par le récepteur des lymphocytes T. PD-L1 est exprimé à de faibles niveaux sur divers tissus non hématopoïétiques, notamment sur l'endothélium vasculaire ; alors que PD-L2 n'est exprimé de manière détectable que sur les cellules présentatrices d'antigène présentes dans les tissus lymphoïdes ou les environnements inflammatoires chroniques. On pense que PD-L2 contrôle l'activation des cellules T immunitaires dans les organes lymphoïdes, tandis que PDL1 sert à atténuer la fonction injustifiée des cellules T dans les tissus périphériques. Bien que les organes sains expriment peu (voire pas du tout) PD-L1, il a été démontré qu'une variété de expriment des niveaux abondants de cet inhibiteur des lymphocytes T. Une expression élevée de PD-L1 sur les cellules tumorales (et dans une moindre mesure de PD-L2) s'est avérée corrélée à un pronostic et à une survie médiocres dans divers types de cancer, notamment le RCC, le carcinome pancréatique, le CHC et le carcinome ovarien. En outre, PD-1 a été suggéré pour réguler l'expansion des lymphocytes T spécifiques à la tumeur chez les patients atteints de mélanome. La corrélation observée entre le pronostic clinique et l'expression de PD-L1 dans plusieurs cancers suggère que la voie PD-1/PD-L1 joue un rôle essentiel dans l'évasion immunitaire tumorale et devrait être considérée comme une cible attrayante pour une intervention thérapeutique.

MK-3475 (anciennement connu sous le nom de SCH 900475) est un anticorps monoclonal humanisé (mAb) puissant et hautement sélectif de l'isotype IgG4/kappa conçu pour bloquer directement l'interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. Ce blocage améliore l'activité fonctionnelle des lymphocytes cibles pour faciliter la régression tumorale et finalement le rejet immunitaire.

• Expérience clinique avec le MK-3475 Plusieurs essais cliniques sont en cours sur le mélanome avancé, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la tête et du cou, le cancer du tractus urothélial, le cancer du sein triple négatif, le cancer gastrique et les hémopathies malignes (y compris le myélome multiple indolent). Un essai de phase I en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone recrute actuellement des patients atteints de MM. .
• Justification de l'utilisation d'AcMo anti-PD1 comme consolidation dans le MM PD-L1 est exprimé sur la plupart des plasmocytes MM, et la surexpression de PD-L1 a amélioré l'invasivité du MM et a rendu les cellules tumorales moins sensibles aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Cet effet a été atténué par un traitement par anticorps anti-PD-L1, démontrant l'importance de la voie PD-1/PD-L1 dans ce processus. En outre, un rapport récent a démontré des niveaux accrus de PD-L1 sur les cellules MM ainsi qu'une expression accrue de PD-1 sur les cellules T avec un phénotype "épuisé". Les effets immunosuppresseurs du myélome sont surmontés par le blocage de PD-L1.(32) Un essai clinique de phase 1 mené dans des hémopathies malignes avancées à l'aide de CT-011 a montré des réponses cliniques chez 6 des 17 patients, y compris une maladie stable chez les patients atteints de MM.

De plus, une expérience récente réalisée par notre groupe a montré que les patients MM en rémission sérologique complète mais avec une maladie résiduelle présentent une nette surexpression des molécules de cette voie à la fois dans les cellules tumorales et également dans les lymphocytes T. Et cela était très clair par rapport aux patients MM en RC immunophénotypique (c'est-à-dire sans cellules résiduelles dans la moelle osseuse par cytométrie en flux). Cela pourrait suggérer que cette voie pourrait être responsable, au moins partiellement, de l'incapacité à éradiquer les cellules tumorales chez ces patients.