Pembrolitsumabi (MK-3475) MM-potilailla, joilla on jäännössairaus

Multippeli myelooma (MM) on B-solun pahanlaatuinen kasvain, jolle on tunnusomaista luuytimen infiltraatio klonaalisista plasmasoluista, jotka yleensä erittävät monoklonaalista komponenttia seerumissa tai virtsassa. Se on toiseksi yleisin hematologinen pahanlaatuisuus non-Hodgkin-lymfoomien jälkeen, ja se muodostaa noin 10 % kaikista hematologisista kasvaimista ja 1 % kaikista syövistä. MM:n hoito on pysynyt olennaisesti muuttumattomana jonkin aikaa (tarkistettu alkyloivien aineiden, kuten melfalaanin, yhdistelmänä steroidien kanssa, joka on kultastandardi yli 25 vuoden ajan. Myöhemmin, 1970-luvulla, muut lääkkeet, kuten karmustiini tai vinkristiini, yhdistettiin melfalaanin, syklofosfamidin tai steroidien kanssa, mikä johti kemoterapeuttisiin hoitoihin; ja kymmenen vuotta myöhemmin suuret annokset melfalaania autologisella kantasolusiirrolla (ASCT) otettiin käyttöön kliinisessä käytännössä. Kaikki nämä hoitosuunnitelmat johtivat noin 30 kuukauden kokonaiseloonjäämiseen vuoteen 1994 asti, minkä jälkeen se parani hieman seuraavien viiden vuoden aikana, mikä johtui todennäköisesti ASCT:n käyttöönotosta ja paremmista tukihoidon toimenpiteistä. Lopuksi tämän vuosisadan ensimmäisellä vuosikymmenellä on löydetty ja hyväksytty joitakin uusia lääkkeitä, joilla on uudet vaikutusmekanismit ja selkeä antimyeloomavaikutus. Tässä suhteessa useat tutkimukset ovat osoittaneet proteasomi-inhibiittorin bortetsomibin ja immunomoduloivien aineiden talidomidin ja lenalidomidin aktiivisuuden uusiutuneilla/refraktorisilla MM-potilailla. Näiden lääkkeiden ilmaantuminen on johtanut selkeään paranemiseen näiden potilaiden tuloksissa viime vuosina, ja kokonaiseloonjäämisen mediaani on kasvanut jopa viidellä vuodella.

Tästä selkeästä edistymisestä huolimatta useimmat potilaat (elleivät kaikki) lopulta uusiutuvat ja MM-potilaiden tulos on huonokuntoinen tai kelpaamattomiksi saamaan bortetsomibia tai IMID-lääkettä, ja eloonjäämisaika on alle vuoden. Siksi uusia hoitovaihtoehtoja ovat edelleen välttämätön näille uusiutuneille tai refraktorisille potilaille. Tältä osin useita lääkkeitä, jotka kohdistuvat kasvainsolujen spesifisiin mekanismeihin, tutkitaan parhaillaan prekliinisissä ja kliinisissä ympäristöissä (10). Joitakin esimerkkejä lupaavimmista näistä kohdennetuista aineista ovat toisen sukupolven proteasomi-inhibiittorit tai immunomoduloivat aineet, deasetylaasi-inhibiittorit (DACi), kinesiinikaraproteiinin estäjä filanesibi ja useat monoklonaaliset vasta-aineet.

Pembrolitsumabi (MK-3475) Ohjelmoitu solukuolema 1 (PD-1) -akselin toiminta ja MK-3475:n toimintamekanismi Ohjelmoitu solukuolema 1 (PD-1) -reseptori-ligandi-vuorovaikutus on tärkeä väylä, jonka kasvaimet kaappaavat immuunisäätelyn tukahduttamiseksi . Aktivoituneiden T-solujen pinnalla terveissä olosuhteissa ilmentyvän PD-1:n normaali tehtävä on vähentää ei-toivottuja tai liiallisia immuunivasteita, mukaan lukien autoimmuunireaktiot.

PD-1 ja perheenjäsenet ovat tyypin I transmembraanisia glykoproteiineja, jotka sisältävät Ig:n variaabelityypin (V-tyypin) domeenin, joka vastaa ligandin sitoutumisesta, ja sytoplasmisen hännän, joka vastaa signalointimolekyylien sitoutumisesta. PD-1:n sytoplasminen häntä sisältää kaksi tyrosiinipohjaista signalointimotiivia, immunoreseptorityrosiinipohjaisen estomotiivin (ITIM) ja immunoreseptorityrosiinipohjaisen kytkinmotiivin (ITSM). T-solustimulaation jälkeen PD-1 rekrytoi tyrosiinifosfataasit SHP-1 ja SHP-2 ITSM-motiiviin sytoplasmisessa hännänssään, mikä johtaa mukana olevien efektorimolekyylien, kuten CD3ζ, PKCθ ja ZAP70, defosforylaatioon. CD3 T-solujen signalointikaskadissa.

PD-1 (Pdcd1-geenin koodaama) on immunoglobuliinien (Ig) superperheen jäsen, joka liittyy CD28:aan ja CTLA-4:ään, jonka on osoitettu säätelevän negatiivisesti antigeenireseptorin signalointia ligandiensa (PD-L1 ja/tai PD-L2) kytkeytyessä. ).Mekanismi, jolla PD-1 alas moduloi T-soluvasteita, on samanlainen, mutta erilainen kuin CTLA-4, koska molemmat molekyylit säätelevät päällekkäistä signaaliproteiinien sarjaa. PD-1:n osoitettiin ilmentyvän aktivoiduissa lymfosyyteissä, mukaan lukien perifeeriset CD4+- ja CD8+-T-solut, B-solut, T-regit ja luonnolliset tappajasolut. Ilmentymistä on osoitettu myös kateenkorvan kehityksen aikana CD4-CD8- (kaksoisnegatiivisilla) T-soluilla sekä makrofagien ja dendriittisolujen alaryhmissä.(20) PD-1:n ligandit (PD-L1 ja PD-L2) ilmentyvät konstitutiivisesti tai ne voidaan indusoida useissa solutyypeissä, mukaan lukien ei-hematopoieettiset kudokset ja erilaiset kasvaimet. Molemmat ligandit ovat tyypin 1 transmembraanireseptoreita, jotka sisältävät sekä IgV:n että IgC:n kaltaisia ​​domeeneja ekstrasellulaarisella alueella ja sisältävät lyhyitä sytoplasmisia alueita, joilla ei ole tunnettuja signalointimotiiveja. Joko PD-L1:n tai PD-L2:n sitoutuminen PD-1:een estää T-solureseptorin laukaisevan T-soluaktivaation. PD-L1 ekspressoituu alhaisina tasoina erilaisissa ei-hematopoieettisissa kudoksissa, erityisesti verisuonten endoteelissä; kun taas PD-L2 ilmentyy havaittavasti vain antigeeniä esittelevissä soluissa, joita löytyy imusolmukkeista tai kroonisista tulehdusympäristöistä. PD-L2:n uskotaan säätelevän immuuni-T-solujen aktivaatiota imusolmukkeissa, kun taas PDL1:n tehtävänä on vaimentaa tarpeettomia T-solutoimintoja ääreiskudoksissa. Vaikka terveet elimet ilmentävät vähän (jos ollenkaan) PD-L1:tä, useiden syöpien on osoitettu ilmentävät runsaasti tätä T-solu-inhibiittoria. PD-L1:n korkean ilmentymisen kasvainsoluissa (ja vähemmässä määrin PD-L2:n) on havaittu korreloivan huonon ennusteen ja eloonjäämisen kanssa eri syöpätyypeissä, mukaan lukien RCC, haimasyöpä, HCC ja munasarjasyöpä. Lisäksi PD-1:n on ehdotettu säätelevän kasvainspesifistä T-solujen laajenemista potilailla, joilla on melanooma. Kliinisen ennusteen havaittu korrelaatio PD-L1:n ilmentymisen kanssa useissa syövissä viittaa siihen, että PD-1/PD-L1-reitillä on kriittinen rooli tuumorin immuunivasteen välttämisessä, ja sitä tulisi pitää houkuttelevana kohteena terapeuttiselle interventiolle.

MK-3475 (tunnetaan aiemmin nimellä SCH 900475) on tehokas ja erittäin selektiivinen humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (mAb), jonka IgG4/kappa-isotyyppi on suunniteltu estämään suoraan vuorovaikutus PD-1:n ja sen ligandien, PD-L1:n ja PD-L2:n, välillä. Tämä salpaus tehostaa kohdelymfosyyttien toiminnallista aktiivisuutta tuumorin regression ja lopulta immuunihyljinnän helpottamiseksi.

• Kliiniset kokemukset MK-3475:stä Useita kliinisiä tutkimuksia tehdään pitkälle edenneen melanooman, ei-pienisoluisen keuhkosyövän, pään ja kaulan alueen syövän, uroteelisyövän, kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän, mahasyövän ja hematologisten pahanlaatuisten kasvainten (mukaan lukien kytevän multippelin myelooman) osalta. Vaiheen I tutkimukseen yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa otetaan nyt MM-potilaita. .
• Perusteet anti-PD1 MoAb:n käytölle MM:n konsolidointina PD-L1 ilmentyy useimmissa MM-plasmasoluissa, ja PD-L1:n yli-ilmentyminen lisäsi MM-invasiivisuutta ja teki kasvainsoluista vähemmän herkkiä sytotoksisille T-lymfosyyteille (CTL). Tätä vaikutusta lievensi anti-PD-L1-vasta-ainekäsittely, mikä osoittaa PD-1/PD-L1-reitin tärkeyden tässä prosessissa. Lisäksi äskettäin julkaistu raportti osoitti kohonneita PD-L1-tasoja MM-soluissa sekä tehostunutta PD-1-ilmentymistä T-soluissa, joilla on "uupunut" fenotyyppi. Myelooman immunosuppressiiviset vaikutukset voitetaan PD-L1-salpauksella.(32) Vaiheen 1 kliininen tutkimus, joka suoritettiin pitkälle edenneissä hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa CT-011:tä käyttäen, osoitti kliinisiä vasteita 6:lla 17 potilaasta, mukaan lukien vakaa sairaus MM-potilailla.

Lisäksi äskettäin ryhmämme suorittama koe osoitti, että MM-potilailla, joilla oli serologinen täydellinen remissio, mutta joilla on jäännössairaus, on selvä molekyylien yli-ilmentyminen tällä reitillä sekä kasvainsoluissa että myös T-lymfosyyteissä. Ja se oli hyvin selvää verrattuna MM-potilaisiin immunofenotyyppisessä CR:ssä (eli ilman jäännössoluja luuytimessä virtaussytometrialla). Tämä saattaa viitata siihen, että tämä reitti saattaa olla vastuussa ainakin osittain kyvyttömyydestä hävittää kasvainsoluja näiltä potilailta.