Pembrolizumabe (MK-3475) em pacientes com MM com doença residual

O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna de células B caracterizada pela presença de infiltração da medula óssea por plasmócitos clonais que geralmente secretam um componente monoclonal no soro ou na urina. É a segunda neoplasia hematológica mais frequente, depois dos linfomas não Hodgkin, e representa aproximadamente 10% de todos os tumores hematológicos e 1% de todos os cânceres. O tratamento do MM permaneceu substancialmente inalterado por algum tempo (revisado em com agentes alquilantes como o melfalano em combinação com esteróides sendo o padrão-ouro por mais de 25 anos. Mais tarde, na década de 1970, outras drogas como a carmustina ou a vincristina foram combinadas com melfalano, ciclofosfamida ou esteroides dando origem aos esquemas quimioterápicos; e dez anos depois, altas doses de melfalano com transplante autólogo de células-tronco (ASCT) foram introduzidas na prática clínica. Todos esses esquemas de tratamento resultaram em uma sobrevida global de cerca de 30 meses até 1994, com uma leve melhora nos cinco anos subsequentes, provavelmente devido à introdução do ASCT e melhores medidas de tratamento de suporte. Finalmente, na primeira década deste século, algumas novas drogas com novos mecanismos de ação e clara atividade antimieloma foram descobertas e aprovadas. A esse respeito, vários estudos demonstraram a atividade do inibidor de proteassoma bortezomibe e dos agentes imunomoduladores talidomida e lenalidomida em pacientes com MM recidivante/refratário. O surgimento dessas drogas resultou em clara melhora na evolução desses pacientes nos últimos anos, com aumento da sobrevida global mediana de até cinco anos.

No entanto, apesar deste claro progresso, a maioria dos pacientes (se não todos) eventualmente recaem e o resultado dos pacientes com MM, uma vez que eles se tornam refratários ou inelegíveis para receber bortezomib ou um IMID, é bastante ruim com uma sobrevida inferior a um ano. Portanto, novas opções terapêuticas são ainda necessário para esses pacientes recidivantes ou refratários. Nesse sentido, várias drogas que visam mecanismos específicos das células tumorais estão sendo exploradas atualmente no cenário pré-clínico e clínico.(10) Alguns exemplos dos mais promissores desses agentes direcionados são os inibidores de proteassoma de segunda geração ou agentes imunomoduladores, inibidores da desacetilase (DACi), o inibidor da proteína do fuso cinesina filanesib e vários anticorpos monoclonais.

Pembrolizumabe (MK-3475) Função do eixo da morte celular programada 1 (PD-1) e mecanismo de ação de MK-3475 A interação receptor-ligante da morte celular programada 1 (PD-1) é uma importante via sequestrada por tumores para suprimir o controle imunológico . A função normal do PD-1, expressa na superfície celular de células T ativadas em condições saudáveis, é modular negativamente respostas imunes indesejadas ou excessivas, incluindo reações autoimunes.

PD-1 e membros da família são glicoproteínas transmembrana tipo I contendo um domínio de tipo Ig variável (tipo V) responsável pela ligação do ligante e uma cauda citoplasmática responsável pela ligação de moléculas de sinalização. A cauda citoplasmática de PD-1 contém dois motivos de sinalização baseados em tirosina, um motivo de inibição baseado em tirosina imunorreceptor (ITIM) e um motivo de troca baseado em tirosina imunorreceptor (ITSM). Após a estimulação das células T, o PD-1 recruta as tirosina fosfatases, SHP-1 e SHP-2, para o motivo ITSM dentro de sua cauda citoplasmática, levando à desfosforilação de moléculas efetoras como CD3ζ, PKCθ e ZAP70, que estão envolvidas na cascata de sinalização de células T CD3.

PD-1 (codificado pelo gene Pdcd1) é um membro da superfamília de imunoglobulinas (Ig) relacionado a CD28 e CTLA-4 que demonstrou regular negativamente a sinalização do receptor de antígeno após o envolvimento de seus ligantes (PD-L1 e/ou PD-L2 ). O mecanismo pelo qual PD-1 modula negativamente as respostas das células T é semelhante, mas distinto, do CTLA-4, pois ambas as moléculas regulam um conjunto sobreposto de proteínas de sinalização. O PD-1 demonstrou ser expresso em linfócitos ativados, incluindo células T CD4+ e CD8+ periféricas, células B, T regs e células natural killer. A expressão também foi demonstrada durante o desenvolvimento tímico em células T CD4-CD8- (duplo negativo), bem como subconjuntos de macrófagos e células dendríticas.(20) Os ligantes para PD-1 (PD-L1 e PD-L2) são expressos constitutivamente ou podem ser induzidos em uma variedade de tipos de células, incluindo tecidos não hematopoiéticos e em vários tumores. Ambos os ligantes são receptores transmembrana do tipo 1 contendo domínios semelhantes a IgV e IgC na região extracelular e contêm regiões citoplasmáticas curtas sem motivos de sinalização conhecidos. A ligação de PD-L1 ou PD-L2 a PD-1 inibe a ativação de células T desencadeada por meio do receptor de células T. PD-L1 é expresso em níveis baixos em vários tecidos não hematopoiéticos, principalmente no endotélio vascular; enquanto o PD-L2 é expresso apenas de forma detectável em células apresentadoras de antígenos encontradas no tecido linfóide ou em ambientes inflamatórios crônicos. Acredita-se que PD-L2 controle a ativação de células T imunes em órgãos linfóides, enquanto PDL1 serve para amortecer a função injustificada de células T em tecidos periféricos. Embora órgãos saudáveis ​​expressem pouco (se houver) PD-L1, uma variedade de cânceres demonstrou expressam níveis abundantes deste inibidor de células T. Verificou-se que a alta expressão de PD-L1 em ​​células tumorais (e, em menor grau, de PD-L2) se correlaciona com mau prognóstico e sobrevida em vários tipos de câncer, incluindo RCC, carcinoma pancreático, CHC e carcinoma ovariano. Além disso, foi sugerido que o PD-1 regula a expansão de células T específicas do tumor em pacientes com melanoma. A correlação observada do prognóstico clínico com a expressão de PD-L1 em ​​vários tipos de câncer sugere que a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel crítico na evasão imune do tumor e deve ser considerada um alvo atraente para intervenção terapêutica.

MK-3475 (anteriormente conhecido como SCH 900475) é um potente e altamente seletivo anticorpo monoclonal humanizado (mAb) do isotipo IgG4/kappa projetado para bloquear diretamente a interação entre PD-1 e seus ligantes, PD-L1 e PD-L2. Este bloqueio aumenta a atividade funcional dos linfócitos alvo para facilitar a regressão do tumor e, finalmente, a rejeição imunológica.

• Experiência clínica com MK-3475 Vários ensaios clínicos estão sendo conduzidos em melanoma avançado, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer do trato urotelial, câncer de mama triplo negativo, câncer gástrico e malignidades hematológicas (incluindo mieloma múltiplo latente). Um estudo de fase I em combinação com lenalidomida e dexametasona está agora inscrevendo pacientes com MM. .
• Justificativa para usar MoAb anti-PD1 como consolidação em MM PD-L1 é expresso na maioria das células plasmáticas de MM, e a superexpressão de PD-L1 aumentou a capacidade de invasão de MM e tornou as células tumorais menos suscetíveis a linfócitos T citotóxicos (CTLs). Este efeito foi atenuado pelo tratamento com anticorpo anti-PD-L1, demonstrando a importância da via PD-1/PD-L1 neste processo. Além disso, um relatório recente demonstrou níveis aumentados de PD-L1 em ​​células MM, juntamente com expressão aumentada de PD-1 em células T com um fenótipo "esgotado". Os efeitos imunossupressores do mieloma são superados pelo bloqueio de PD-L1.(32) Um ensaio clínico de Fase 1 conduzido em malignidades hematológicas avançadas usando CT-011 mostrou respostas clínicas em 6 de 17 pacientes, incluindo doença estável em pacientes com MM.

Além disso, um experimento recente realizado por nosso grupo mostrou que pacientes com MM em remissão sorológica completa, mas com doença residual, apresentam clara superexpressão das moléculas dessa via tanto em células tumorais quanto em linfócitos T. E isso ficou muito claro quando comparado com pacientes com MM em CR imunofenotípica (ou seja, sem células residuais na medula óssea por citometria de fluxo). Isso pode estar sugerindo que essa via pode ser responsável, pelo menos em parte, pela incapacidade de erradicar as células tumorais nesses pacientes.