Pembrolizumab (MK-3475) reziduális betegségben szenvedő MM-betegeknél

A myeloma multiplex (MM) egy B-sejtes rosszindulatú daganat, amelyet a csontvelőbe való beszűrődés jellemez, olyan klonális plazmasejtek, amelyek általában monoklonális komponenst választanak ki a szérumban vagy a vizeletben. Ez a második leggyakoribb hematológiai rosszindulatú daganat a non-Hodgkin limfómák után, és az összes hematológiai daganat körülbelül 10%-áért és a rákos megbetegedések 1%-áért felelős. Az MM kezelése egy ideje lényegében változatlan maradt (az alkilezőszerek, például a melfalán és a szteroidok kombinációja több mint 25 éve arany standardnak számít. Később, az 1970-es évtizedben más gyógyszerek, mint például a karmusztin vagy a vinkrisztin, melfalánnal, ciklofoszfamiddal vagy szteroidokkal kombinálva kemoterápiás kezelést eredményeztek; és tíz évvel később a nagy dózisú melfalán autológ őssejt-transzplantációval (ASCT) bekerült a klinikai gyakorlatba. Mindezek a kezelési sémák körülbelül 30 hónapos általános túlélést eredményeztek 1994-ig, és enyhe javulást a következő öt évben, valószínűleg az ASCT bevezetésének és a szupportív ellátás jobb intézkedéseinek köszönhetően. Végül e század első évtizedében néhány új gyógyszert fedeztek fel és hagytak jóvá új hatásmechanizmussal és egyértelmű antimyeloma aktivitással. Ebben a tekintetben számos tanulmány kimutatta a proteaszóma inhibitor bortezomib és az immunmoduláló szerek, a talidomid és a lenalidomid aktivitását relapszusos/refrakter MM betegekben. Ezeknek a gyógyszereknek a megjelenése egyértelmű javulást eredményezett ezeknek a betegeknek a kimenetelében az elmúlt években, és a medián teljes túlélés akár öt évvel is nőtt.

Mindazonáltal ennek az egyértelmű előrelépésnek ellenére a legtöbb beteg (ha nem mindegyik) végül visszaesik, és az MM-betegek kimenetele, amint rezisztenssé válnak, vagy alkalmatlanná válnak a bortezomib vagy IMID-kezelésre, meglehetősen rossz, túlélési arányuk egy év alatt van. Ezért az új terápiás lehetőségek még mindig szükséges ezeknél a visszaeső vagy refrakter betegeknél. Ebben a tekintetben számos olyan gyógyszert vizsgálnak, amelyek a daganatos sejtek specifikus mechanizmusait célozzák meg preklinikai és klinikai környezetben (10). Néhány példa a legígéretesebb ilyen célzott szerekre a második generációs proteaszóma inhibitorok vagy immunmoduláló szerek, a deacetiláz inhibitorok (DACi), a kinezin orsófehérje inhibitor filanezib és számos monoklonális antitest.

Pembrolizumab (MK-3475) A programozott sejthalál 1 (PD-1) tengely funkciója és az MK-3475 hatásmechanizmusa A programozott sejthalál 1 (PD-1) receptor-ligandum kölcsönhatás a daganatok által eltérített fő útvonal az immunkontroll elnyomása érdekében . A PD-1 normál funkciója, amely egészséges körülmények között az aktivált T-sejtek sejtfelszínén expresszálódik, a nem kívánt vagy túlzott immunválaszok, köztük az autoimmun reakciók leszabályozása.

A PD-1 és családtagjai I. típusú transzmembrán glikoproteinek, amelyek egy Ig variábilis típusú (V-típusú) domént tartalmaznak, amely a ligandumkötésért és egy citoplazmatikus farkot, amely a jelátviteli molekulák megkötéséért felelős. A PD-1 citoplazmatikus farka két tirozin alapú jelátviteli motívumot tartalmaz, egy immunreceptor tirozin alapú gátlási motívumot (ITIM) és egy immunreceptor tirozin alapú kapcsoló motívumot (ITSM). A T-sejt-stimulációt követően a PD-1 a tirozin-foszfatázokat, az SHP-1-et és az SHP-2-t a citoplazmatikus farkában lévő ITSM-motívumhoz toborozza, ami az érintett effektormolekulák, például a CD3ζ, PKCθ és ZAP70 defoszforilációjához vezet. a CD3 T-sejt jelátviteli kaszkádban.

A PD-1 (a Pdcd1 gén által kódolt) a CD28-hoz és a CTLA-4-hez kapcsolódó immunglobulin (Ig) szupercsalád tagja, amelyről kimutatták, hogy ligandjai (PD-L1 és/vagy PD-L2) kapcsolódása esetén negatívan szabályozza az antigénreceptor jelátvitelt. Az a mechanizmus, amellyel a PD-1 csökkenti a T-sejt válaszokat, hasonló, de különbözik attól, mivel mindkét molekula a jelátviteli fehérjék átfedő sorozatát szabályozza. Kimutatták, hogy a PD-1 aktivált limfocitákon expresszálódik, beleértve a perifériás CD4+ és CD8+ T-sejteket, B-sejteket, Treg-sejteket és természetes ölősejteket. Az expressziót a csecsemőmirigy fejlődése során is kimutatták CD4-CD8- (kettős negatív) T-sejteken, valamint makrofágok és dendrites sejtek alcsoportjain (20). A PD-1 ligandumai (PD-L1 és PD-L2) konstitutívan expresszálódnak vagy indukálhatók számos sejttípusban, beleértve a nem vérképző szöveteket és különböző daganatokat. Mindkét ligandum 1-es típusú transzmembrán receptor, amely mind IgV-, mind IgC-szerű domént tartalmaz az extracelluláris régióban, és rövid citoplazmatikus régiókat tartalmaznak, amelyekben nincsenek ismert jelátviteli motívumok. A PD-L1 vagy PD-L2 kötődése a PD-1-hez gátolja a T-sejt-receptoron keresztül kiváltott T-sejt aktivációt. A PD-L1 alacsony szinten expresszálódik különböző nem-hematopoietikus szövetekben, leginkább az ér endotéliumán; mivel a PD-L2 csak a limfoid szövetekben vagy krónikus gyulladásos környezetben található antigénprezentáló sejteken expresszálódik kimutathatóan. Úgy gondolják, hogy a PD-L2 szabályozza az immun-T-sejt-aktivációt a limfoid szervekben, míg a PDL1 a perifériás szövetekben az indokolatlan T-sejt-működés csillapítására szolgál. Bár az egészséges szervek kevés (ha egyáltalán) expresszálnak PD-L1-et, számos rákos megbetegedést kimutattak bőséges mennyiségben expresszálják ezt a T-sejt-gátlót. Azt találták, hogy a PD-L1 magas expressziója a tumorsejteken (és kisebb mértékben a PD-L2) korrelál a rossz prognózissal és túléléssel különböző ráktípusokban, beleértve az RCC-t, a hasnyálmirigy-karcinómát, a HCC-t és a petefészekrákot. Ezen túlmenően a PD-1-ről azt javasolták, hogy szabályozza a daganat-specifikus T-sejt-expanziót melanómás betegekben. A klinikai prognózis és a PD-L1 expressziójának megfigyelt korrelációja többszörös rákos megbetegedések esetén arra utal, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal kritikus szerepet játszik a tumor immunelkerülésében, és a terápiás beavatkozás vonzó célpontjának kell tekinteni.

Az MK-3475 (korábban SCH 900475 néven) egy erős és rendkívül szelektív, IgG4/kappa izotípusú humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet arra terveztek, hogy közvetlenül blokkolja a PD-1 és ligandumai, a PD-L1 és PD-L2 közötti kölcsönhatást. Ez a blokád fokozza a cél limfociták funkcionális aktivitását, hogy elősegítse a tumor regresszióját és végső soron az immunkilökődést.

• Klinikai tapasztalatok az MK-3475-tel Számos klinikai vizsgálatot végeznek előrehaladott melanoma, nem-kissejtes tüdőrák, fej-nyaki rák, húgyúti traktus rák, tripla negatív emlőrák, gyomorrák és hematológiai rosszindulatú daganatok (beleértve a parázsló myeloma multiplexet) területén. A lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált I. fázisú vizsgálatba most MM betegeket vonnak be. .
• Az anti-PD1 MoAb MM-ben való megszilárdításának indoklása A PD-L1 a legtöbb MM plazmasejten expresszálódik, és a PD-L1 túlzott expressziója fokozta az MM invazivitását, és a tumorsejteket kevésbé érzékenyebbé tette a citotoxikus T-limfocitákra (CTL). Ezt a hatást az anti-PD-L1 antitestes kezelés enyhítette, bizonyítva a PD-1/PD-L1 útvonal fontosságát ebben a folyamatban. Ezen túlmenően egy nemrégiben készült jelentés a PD-L1 megnövekedett szintjét igazolta MM-sejteken, valamint fokozott PD-1-expressziót a "kimerült" fenotípusú T-sejteken. A mielóma immunszuppresszív hatásait a PD-L1 blokád legyőzi.(32) Egy 1. fázisú klinikai vizsgálat, amelyet előrehaladott hematológiai rosszindulatú daganatokban végeztek CT-011 alkalmazásával, 17 beteg közül 6-nál mutatott ki klinikai választ, beleértve az MM betegek stabil betegségét is.

Ezen túlmenően, a csoportunk által végzett közelmúltban végzett kísérlet kimutatta, hogy a szerológiailag teljes remisszióban lévő, de reziduális betegségben szenvedő MM-betegek egyértelműen túlzott mértékű expressziót mutatnak ezen az úton mind a tumorsejtekben, mind a T-limfocitákban. És ez nagyon egyértelmű volt, ha összehasonlítjuk az immunfenotípusos CR-ben szenvedő MM-betegekkel (azaz áramlási citometriával nem maradtak vissza sejtek a csontvelőben). Ez arra utalhat, hogy ez az útvonal legalább részben felelős lehet azért, hogy ezekben a betegekben nem tudják kiirtani a tumorsejteket.