Pembrolizumab (MK-3475) bij MM-patiënten met restziekte

Multipel myeloom (MM) is een B-cel-maligniteit die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van beenmerginfiltratie door klonale plasmacellen die in het algemeen een monoklonale component in het serum of de urine afscheiden. Het is de tweede meest voorkomende hematologische maligniteit, na non-Hodgkin-lymfomen, en vertegenwoordigt ongeveer 10% van alle hematologische tumoren en 1% van alle kankers. De behandeling van MM is al enige tijd vrijwel onveranderd gebleven (beoordeeld met alkylerende middelen zoals melfalan in combinatie met steroïden die al meer dan 25 jaar de gouden standaard zijn. Later, in het decennium van 1970, werden andere geneesmiddelen zoals carmustine of vincristine gecombineerd met melfalan, cyclofosfamide of steroïden die aanleiding gaven tot de chemotherapeutische regimes; en tien jaar later werden hoge doses melfalan met autologe stamceltransplantatie (ASCT) geïntroduceerd in de klinische praktijk. Al deze behandelingsschema's resulteerden in een totale overleving van ongeveer 30 maanden tot 1994 met een lichte verbetering in de daaropvolgende vijf jaar, waarschijnlijk als gevolg van de introductie van ASCT en betere maatregelen voor ondersteunende zorg. Ten slotte zijn er in het eerste decennium van deze eeuw enkele nieuwe geneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen en duidelijke antimyeloomactiviteit ontdekt en goedgekeurd. In dit verband hebben verschillende onderzoeken de activiteit aangetoond van de proteasoomremmer bortezomib en de immunomodulerende middelen thalidomide en lenalidomide bij recidiverende/refractaire MM-patiënten. De opkomst van deze medicijnen heeft geleid tot een duidelijke verbetering van de uitkomst van deze patiënten in de afgelopen jaren, met een toename van de mediane totale overleving tot vijf jaar.

Niettemin, ondanks deze duidelijke vooruitgang, vallen de meeste patiënten (zo niet alle) uiteindelijk terug en de uitkomst van MM-patiënten zodra ze refractair worden of niet in aanmerking komen voor bortezomib of een IMID is vrij slecht met een overleving van minder dan een jaar. Daarom zijn er nieuwe therapeutische opties. nog steeds nodig voor deze recidiverende of refractaire patiënten. In dit opzicht worden momenteel verschillende geneesmiddelen die zich richten op specifieke mechanismen van de tumorcellen onderzocht in de preklinische en klinische setting.(10) Enkele voorbeelden van de meest veelbelovende van deze gerichte middelen zijn proteasoomremmers of immunomodulerende middelen van de tweede generatie, deacetylaseremmers (DACi), de kinesin spindelproteïneremmer filanesib en verschillende monoklonale antilichamen.

Pembrolizumab (MK-3475) Geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) asfunctie en werkingsmechanisme van MK-3475 De geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) receptor-ligand-interactie is een belangrijke route die door tumoren wordt gekaapt om de immuuncontrole te onderdrukken . De normale functie van PD-1, tot expressie gebracht op het celoppervlak van geactiveerde T-cellen onder gezonde omstandigheden, is het neerwaarts moduleren van ongewenste of overmatige immuunresponsen, inclusief auto-immuunreacties.

PD-1 en familieleden zijn type I transmembraan glycoproteïnen die een Ig Variable-type (V-type) domein bevatten dat verantwoordelijk is voor ligandbinding en een cytoplasmatische staart die verantwoordelijk is voor de binding van signaalmoleculen. De cytoplasmatische staart van PD-1 bevat twee op tyrosine gebaseerde signaalmotieven, een op immunoreceptor-tyrosine gebaseerd remmingsmotief (ITIM) en een op immunoreceptor-tyrosine gebaseerd schakelmotief (ITSM). Na T-celstimulatie rekruteert PD-1 de tyrosinefosfatasen, SHP-1 en SHP-2, voor het ITSM-motief in zijn cytoplasmatische staart, wat leidt tot defosforylering van effectormoleculen zoals CD3ζ, PKCθ en ZAP70, die betrokken zijn in de CD3 T-cel signaleringscascade.

PD-1 (gecodeerd door het gen Pdcd1) is een lid van de superfamilie van immunoglobuline (Ig) verwant aan CD28 en CTLA-4 waarvan is aangetoond dat het de antigeenreceptorsignalering negatief reguleert na aangrijping van zijn liganden (PD-L1 en/of PD-L2). ). Het mechanisme waarmee PD-1 T-celreacties naar beneden moduleert, is vergelijkbaar met, maar verschillend van, dat van CTLA-4, aangezien beide moleculen een overlappende reeks signaaleiwitten reguleren. PD-1 bleek tot expressie te worden gebracht op geactiveerde lymfocyten, waaronder perifere CD4+ en CD8+ T-cellen, B-cellen, T-regs en natural killer-cellen. Expressie is ook aangetoond tijdens de ontwikkeling van de thymus op CD4-CD8- (dubbel negatieve) T-cellen, evenals subsets van macrofagen en dendritische cellen.(20) De liganden voor PD-1 (PD-L1 en PD-L2) worden constitutief tot expressie gebracht of kunnen worden geïnduceerd in een verscheidenheid aan celtypen, waaronder niet-hematopoëtische weefsels en in verschillende tumoren. Beide liganden zijn type 1 transmembraanreceptoren die zowel IgV- als IgC-achtige domeinen in het extracellulaire gebied bevatten en korte cytoplasmatische gebieden bevatten zonder bekende signaalmotieven. Binding van PD-L1 of PD-L2 aan PD-1 remt T-celactivering die wordt geactiveerd door de T-celreceptor. PD-L1 wordt op lage niveaus tot expressie gebracht op verschillende niet-hematopoëtische weefsels, met name op vasculair endotheel; terwijl PD-L2 alleen detecteerbaar tot expressie wordt gebracht op antigeenpresenterende cellen die worden aangetroffen in lymfoïde weefsels of chronische ontstekingsomgevingen. Van PD-L2 wordt gedacht dat het de T-celactivering van het immuunsysteem in lymfoïde organen regelt, terwijl PDL1 dient om de ongerechtvaardigde T-celfunctie in perifere weefsels te dempen. brengen overvloedige niveaus van deze T-celremmer tot expressie. Er is gevonden dat hoge expressie van PD-L1 op tumorcellen (en in mindere mate van PD-L2) correleert met een slechte prognose en overleving bij verschillende soorten kanker, waaronder RCC, pancreascarcinoom, HCC en ovariumcarcinoom. Bovendien is gesuggereerd dat PD-1 tumorspecifieke T-celuitbreiding reguleert bij patiënten met melanoom. De waargenomen correlatie van klinische prognose met PD-L1-expressie bij meerdere kankers suggereert dat de PD-1 / PD-L1-route een cruciale rol speelt bij het ontduiken van tumorimmuun en moet worden beschouwd als een aantrekkelijk doelwit voor therapeutische interventie.

MK-3475 (voorheen bekend als SCH 900475) is een krachtig en zeer selectief gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) van het IgG4/kappa-isotype dat is ontworpen om de interactie tussen PD-1 en zijn liganden, PD-L1 en PD-L2, direct te blokkeren. Deze blokkade verbetert de functionele activiteit van de doellymfocyten om tumorregressie en uiteindelijk immuunafstoting te vergemakkelijken.

• Klinische ervaring met MK-3475 Er worden verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd bij gevorderd melanoom, niet-kleincellige longkanker, hoofd-halskanker, kanker van het urotheelkanaal, triple-negatieve borstkanker, maagkanker en hematologische maligniteiten (waaronder smeulend multipel myeloom). Een fase I-studie in combinatie met lenalidomide en dexamethason schrijft nu MM-patiënten in. .
• Rationale voor het gebruik van anti-PD1 MoAb als consolidatie in MM PD-L1 komt tot expressie op de meeste MM-plasmacellen, en PD-L1-overexpressie verhoogde de MM-invasiviteit en maakte tumorcellen minder vatbaar voor cytotoxische T-lymfocyten (CTL's). Dit effect werd verlicht door anti-PD-L1-antilichaambehandeling, wat het belang van de PD-1/PD-L1-route in dit proces aantoont. Bovendien toonde een recent rapport verhoogde niveaus van PD-L1 op MM-cellen aan, samen met verbeterde PD-1-expressie op T-cellen met een "uitgeput" fenotype. De immunosuppressieve effecten van myeloom worden overwonnen door PD-L1-blokkade.(32) Een klinische fase 1-studie uitgevoerd bij geavanceerde hematologische maligniteiten met behulp van CT-011, toonde klinische reacties bij 6 van de 17 patiënten, waaronder stabiele ziekte bij MM-patiënten.

Bovendien toonde een recent experiment uitgevoerd door onze groep aan dat MM-patiënten in serologische volledige remissie maar met resterende ziekte een duidelijke overexpressie hebben van de moleculen in deze route, zowel in tumorcellen als ook in T-lymfocyten. En dat was heel duidelijk in vergelijking met MM-patiënten in immunofenotypische CR (dat wil zeggen zonder resterende cellen in het beenmerg door flowcytometrie). Dit zou kunnen suggereren dat deze route, althans gedeeltelijk, verantwoordelijk kan zijn voor het onvermogen om de tumorcellen bij deze patiënten uit te roeien.